乳腺癌免疫组化表达与X线表现相关性的研究进展

刘小庆 林青

青岛大学医学院附属医院乳腺影像科，山东 青岛 266100

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。近年来乳腺癌的流行病学资料分析显示，乳腺癌的发病率一直上升，但死亡率逐年递减。这种状况得益于乳腺癌自查知识的普及、乳腺X线摄影技术的广泛应用，以及提高乳腺癌生存率辅助化疗的应用。乳腺癌的临床过程和结局受很多预后因素和预测因素的影响，其中雌激素受体（estrogen receptor，ER）和孕激素受体（progesterone receptor，PR）水平与乳腺癌肿瘤的生长潜能和转移有关，也可用来预测乳腺癌患者对激素治疗的反应性。近年来，随着乳腺癌基础实验和病理临床研究重大发展，越来越认定人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）是乳腺癌重要的预后和预测性分子标记。HER-2阳性乳腺癌患者无瘤生存率和总生存率较低，同时预示对某些化疗和内分泌治疗药物耐药。因此，乳腺癌患者激素受体和HER-2的表达情况对确定治疗方案和判断预后都非常重要。但ER、PR和HER-2的检测一般需乳腺活体组织标本，这对术前评估乳腺癌的特征带来一定难度。乳腺X线摄影是术前诊断乳腺癌的重要手段之一，许多研究都证明乳腺癌的X线表现与其生物学标记存在一定相关性。

1 HER-2基因的背景介绍

1981年Shih等[1]从胚胎大鼠神经母细胞瘤中克隆出一种新的癌基因，命名为neu。1985年有学者从人cDNA文库中分离出与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）高度同源的HER-2癌基因[2]。随后的序列分析和染色体谱分析发现，neu和HER-2其实是同一个基因[3]。HER-2基因是EGFR家族的第2个成员，位于染色体17q21，编码的蛋白相对分子质量为185000，是具有酪氨酸激酶活性的细胞膜受体。结构包括细胞外区、亲脂的跨膜区和带有调节羧基末端片段的胞内区。HER-2基因在胎盘、胚胎上皮组织及许多肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中为阴性或低表达，如胃肠道、呼吸道和泌尿生殖道。研究表明，20%～30%的乳腺癌患者中HER-2高表达[4]。1987年Slamon等[5]对189例原发性乳腺癌进行研究，首次报道HER-2基因扩增和过表达的乳腺癌患者平均生存时间为3年，而HER-2阴性患者为6～7年。

2 HER-2基因的检测

目前，临床上常用的乳腺癌患者HER-2基因检测方法有以下几类：①DNA水平的检测：荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）及显色原位杂交（chromogenic in situ hybridization，CISH）；②蛋白水平的检测方法：免疫组化（immunohistochemistry，IHC）；③血清中HER-2酶联免疫吸附测定（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）。其中，FISH和ICH是美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）推荐的2种检测方法。IHC方法简便、易行，是最常用的检测方法，其主要缺陷在于没有客观、标准的评价方法，结果往往因人而异。FISH能对HER-2进行更客观的分析，被公认为是检测HER-2状态的金标准，但操作复杂，价格昂贵，需要专门的知识、技术及设备[2]。

3 HER-2基因与其他预后因素的关系

近年来，有关HER-2基因表达增高与乳腺癌其他预后因素相关性的报道越来越多。很多文献显示，乳腺癌中HER-2过表达与肿瘤体积、组织学分级、淋巴结转移及ER和PR表达等预后因素密切相关。其中，Tokatli等[6]指出，HER-2表达与淋巴结转移及转移数目有明显关系。Ariga等[7]指出，ER、PR表达与HER-2表达呈负相关。Climent等[8]分析1928例原发性乳腺癌，结果表明HER-2过表达与肿瘤大小、淋巴结转移、肿瘤组织学分级及激素受体状态密切相关。

4 乳腺癌ER、PR、HER-2表达状态与X线表现的关系

4.1 乳腺癌恶性钙化与ER、PR、HER-2表达的关系

Evans等[9]对126例乳腺导管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的研究发现，HER-2阳性与阴性乳腺癌的X线特征显著不同：导管状、杵状钙化常见于HER-2基因过表达；而当HER-2癌基因不表达时，X线表现大多无钙化。表明DCIS的X线表现与HER-2表达相关，即HER-2阳性乳腺癌的钙化灶较HER-2阴性乳腺癌更普遍。

刘煌辉等[10]分析56例乳腺癌的X线表现，发现56.5%的HER-2阳性乳腺癌具有恶性钙化，说明HER-2基因高表达与乳腺癌钙化存在一定的相关性，且钙化灶的分布特征与PR表达有一定相关性，PR阳性乳腺癌钙化大多呈线样或段样分布。

杨鹏等[11]研究发现，乳腺癌钙化形态与ER、PR及HER-2基因表达相关，ER、PR阳性乳腺癌及HER-2阴性乳腺癌不定型模糊钙化比例较高。钙化分布与ER、PR表达差异不相关，而与HER-2表达相关，HER-2阴性乳腺癌钙化成簇分布比例较高。

张士德等[12]回顾性分析87例乳腺癌X线表现，认为乳腺癌钙化与ER、PR表达无明显相关性，而与HER-2表达明显相关，且钙化易出现在HER-2阳性弱表达乳腺癌中。但于霞等[13]认为，乳腺癌HER-2基因过表达与恶性钙化呈正相关。

王晓等[14]研究发现，HER-2阴性乳腺癌病例中，X线表现大多无钙化，HER-2阳性乳腺癌钙化比例较高，提示乳腺癌钙化与HER-2过表达关系密切，与Karamouzis等[15]报道的结果相符。此外，蠕虫样钙化（线样、棒状及分支状）大多在HER-2阳性乳腺癌中出现。张嫣等[16]研究发现，HER-2的阳性乳腺癌钙化比例高于HER-2阴性乳腺癌；钙化形态上，HER-2阳性乳腺癌多见分支铸形钙化。

马捷等[17-19]研究结果显示，钙化与ER表达无关，但与HER-2表达相关，HER-2阳性乳腺癌钙化比例高于HER-2阴性乳腺癌。李培生等[20]认为，乳腺癌X线表现钙化与ER、PR表达无明显相关性，但与HER-2表达密切相关。孙清慧等[21]研究发现，HER-2阳性乳腺癌钙化率较高。耿进朝等[22]认为，乳腺癌钙化与HER-2阳性表达呈正相关，而与ER和PR阳性表达呈负相关。杨忠等[23]分析83例乳腺癌X线结果，发现HER-2阳性乳腺癌的钙化比例明显比HER-2阴性乳腺癌高，差异有统计学意义。但陆虹等[24]的研究结果显示，乳腺癌钙化与ER、PR、HER-2表达无相关性。

Ko等[25]发现，三阴性乳腺癌通常表现为单纯肿块或局灶致密，钙化少见。与之不同的是，ER阴性/PR阴性/HER-2阳性乳腺癌通常伴有钙化。

上述不同文献对两者之间的关系还存在着一定争议，这可能与样本的差异及X线表现、受体结果的解释差异有关。多数国内外文献显示，HER-2阳性乳腺癌的钙化比例较大，这可能是因为HER-2过表达乳腺癌具有更高侵袭性，对钙化的形成起促进作用。

4.2 乳腺癌肿块与ER、PR、HER-2表达的关系

胡俊艳等[26]对111例乳腺癌的X线研究发现，乳腺癌有无肿块与ER的表达无相关性，毛刺边缘的肿块更易在ER阳性乳腺癌中出现。马捷等[17]研究结果显示，ER阳性乳腺癌毛刺样肿块比例较ER阴性乳腺癌高。Paradiso等[27]的研究也显示，ER阳性乳腺癌毛刺状肿块更多见，且与患者的绝经状态无关。耿进朝等[22]对66例乳腺癌X线分析后认为，毛刺状边缘的肿块与ER阳性表达呈正相关。张嫣等[16]研究发现，乳腺癌X线有无肿块与ER、PR、HER-2表达无关，毛刺肿块常见于ER和PR阳性乳腺癌中。但孙清慧等[21]研究发现，ER阳性乳腺癌及HER-2阴性乳腺癌肿块率较高，肿块有无毛刺征与ER、PR及HER-2表达均无明显相关性。王晓等[14]研究发现，HER-2阳性乳腺癌的毛刺样肿块伴随钙化比例明显增高。杨忠等[23]研究发现，乳腺癌肿块与PR表达有关，PR阳性肿块比例低于PR阴性肿块。Krizmanich等[28]对207例三阴性乳腺癌和967例非三阴性乳腺癌的X线表现进行分析，发现三阴性乳腺癌以不规则形的无钙化肿块多见，且肿块边缘多模糊不清或有毛刺。

由此可见，多数学者认为乳腺癌有无肿块与ER、PR、HER-2表达无明显相关性，且毛刺样肿块在ER阳性乳腺癌中较为多见。

4.3 乳腺癌结构扭曲与ER、PR、HER-2表达的关系

胡俊艳等[26]认为，乳腺癌结构扭曲与PR、HER-2表达无明显相关性。马捷等[17-19]研究结果显示，ER阳性乳腺癌结构扭曲比例较低，结构扭曲与HER-2表达无关。张嫣等[16]研究发现，结构扭曲常见于ER阴性、PR阴性乳腺癌和HER-2阳性乳腺癌中。耿进朝等[22]认为，乳腺癌结构扭曲与ER阳性表达呈负相关，而与PR、HER-2表达无明显相关。杨忠等[23]的研究结果表明，乳腺癌结构扭曲与ER表达状态有关，ER阴性乳腺癌更可能表现为结构扭曲。

结构扭曲是乳腺癌X线表现中的一种特殊征象，大多数文献证明结构扭曲与ER阳性表达呈负相关。

5 乳腺癌分子亚型的X线表现

Carey等[29]对496例乳腺癌患者进行固有分型研究，根据IHC结果将其分为Luminal A型[ER阳性和（或）PR阳性、HER-2阴性]、Luminal B型[ER阳性和（或）PR阳性、HER-2阳性]、HER-2过表达型（ER阴性、PR阴性、HER-2阳性）、基底细胞样型和未分型，后2型均为ER阴性、PR阴性、HER-2阴性的三阴性乳腺癌，其中以基底细胞样型为主。Yu等[30]通过对亚洲人群和高加索人群基因研究发现，这种乳腺癌分型同样适用于中国人群。

李睿等[31]对110例乳腺浸润性导管癌分析发现，Luminal A、Luminal B和基底细胞样型乳腺癌在X线中常表现为肿块，而HER-2过表达型则常无明确肿块影。Luminal A型及少数表现为肿块影的HER-2过表达型乳腺癌中，肿块影边缘清楚，而基底细胞样型常为边缘模糊的肿块，与Luck等[32]认为非基底细胞样型乳腺癌常表现为毛刺样肿块的研究结果一致。Luminal A、Luminal B型乳腺癌ER阳性和（或）PR阴性，X线表现中肿块常伴有毛刺，且Luminal A型多见长毛刺，Luminal B多见短毛刺，与国外研究结果一致。HER-2过表达型乳腺癌多见钙化且多呈蠕虫样钙化，其余3型则以非蠕虫样钙化多见。

综上所述，对乳腺癌ER、PR、HER-2基因表达与X线表现的关系，不同的学者有着不同的认识，但大多数认为乳腺癌X线表现能从一定程度上反映激素受体和HER-2基因的表达情况，对乳腺癌患者的临床治疗和预后估计有重要意义。

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