从1例老年感染患者探讨碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的药物相互作用

王东晓，李 莉，朱 曼（. 解放军总医院药品保障中心，北京 00853；. 甘肃省中医院药学部，甘肃 兰州 730050）

碳青霉烯（carbapenem）类药物是20世纪70年代发展起来的抗菌谱广、具有新型结构的β-内酰胺类抗生素，多用于重症感染患者。由于该类药物（尤其是亚胺培南）可引起肌阵挛、神经错乱、癫痫发作等中枢神经系统副作用，在与丙戊酸钠（sodium valproate,VPA）合用引起癫痫发作或肌阵挛时，往往首先考虑是其中枢神经系统副作用，而忽视了碳青霉烯类药物与VPA的药物相互作用，特别是在没有条件监测VPA血药浓度的情况下。1997年Nagai等[1]首次报道帕尼培南/倍他米隆可显著降低VPA的血药浓度，增加患者癫痫发作的风险，碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的药物相互作用逐渐受到广泛关注。本文主要介绍临床药师对1例多次入院、反复合用碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的老年感染患者的全程药学监护，并结合文献分析碳青霉烯类药物与丙戊酸钠药物相互作用的形式、程度及机制等，进一步明确碳青霉烯类药物与丙戊酸钠存在显著的不良相互作用，为临床谨慎联用碳青霉烯类药物与丙戊酸钠，保障用药安全提供参考。

1 病例概况

患者，女性，94岁，主因发热伴咳嗽、脓痰4 d于2012年3月23日入院。既往病史：糖尿病40余年，长期口服二甲双胍片控制血糖；冠心病及房颤10年，平时口服酒石酸美托洛尔片、单硝酸异山梨酯缓释片；2007年患脑梗死并继发癫痫，长期口服丙戊酸钠缓释片控制癫痫。否认药物、食物过敏史。患者于2012年3月20日出现咳嗽、咳黄脓痰，痰液黏稠。3月21日出现发热，体温39.0 ℃，急诊查血常规示：WBC 10.85×109·L-1，中性粒细胞73%，CRP 7.8 mg·dl-1。肺CT示：双肺间质性病变，双肺多发结节，给予莫西沙星、头孢美唑（具体用法用量不详）抗感染治疗2 d，仍发热，体温最高40 ℃，复查血常规示WBC 15.18×109·L-1，中性粒细胞71.6%，为进一步诊治以肺炎收入院。患者本次发病以来精神差，食欲、睡眠可，大小便正常，体重无明显变化。

入院查体：T 39.3 ℃，P 130次·min-1，R 18次·min-1，BP 130/66 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），身高155 cm，体质量45 kg。痴呆状态，右肺呼吸音粗，左肺可闻及少量干湿性啰音。HR 130次·min-1，律不齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。双手关节挛缩变形，双下肢轻度水肿。

辅助检查：血常规：WBC 15.04×109·L-1，中性粒细胞89.2%，血红蛋白91 g·L-1；CRP 9.6 mg·dl-1；PCT 3.6 ng·mL-1；血生化：总蛋白50.4 g·L-1，血清白蛋白24.44 g·L-1，BUN 18.65 mmol·L-1，Cr 91 μmol·L-1。

入院诊断：①肺炎；②2型糖尿病；③冠心病、房颤、心功能Ⅳ级；④脑梗死后遗症 继发性癫痫。

2 治疗经过及药学监护

该患者急性起病，高热，伴咳嗽、脓痰，查体左肺可闻及干湿性啰音，血WBC、CRP、PCT均高于正常，肺CT示双肺间质性改变，社区获得性肺炎诊断明确。考虑患者高龄，合并糖尿病、脑梗死等基础疾病，长期卧床、营养不良，存在铜绿假单胞菌感染、坠积性或吸入性肺炎的危险因素，院外莫西沙星、头孢美唑抗感染无效，入院后给予注射用美罗培南、盐酸莫西沙星氯化钠注射液抗感染治疗，同时给予酒石酸美托洛尔片、单硝酸异山梨酯缓释片、呋塞米片、安体舒通片、胰岛素注射液、丙戊酸钠缓释片等改善心功能、维持血糖、控制癫痫发作及其他营养支持等治疗。考虑患者既往脑梗死后继发癫痫，入院第2天停用莫西沙星。治疗过程中密切关注美罗培南对VPA血药浓度的影响，入院第6天监测VPA血药浓度为4.79 μg·mL-1。患者无癫痫发作，咳嗽、咳痰减轻，体温逐渐下降并维持在36.9 ～ 37.6 ℃，血常规、CRP、PCT明显降低，提示抗感染治疗有效，遂继续美罗培南治疗，患者病情稳定，入院第15天出院。

出院第5天，患者呕吐后出现发热，体温最高39.6 ℃，伴咳嗽、咳痰，急查血常规示白细胞10.69×109·L-1，中性粒细胞73%，血红蛋白112 g·L-1，CRP 3.1 mg·dl-1。肺CT示双肺见片状及斑片状密度增高影，左侧胸腔积液，再次以肺部感染于2012年4月12日收入院。入院时监测其VPA血药浓度为31.03 μg·mL-1（2012年4月13日）。分析患者近1月内反复使用广谱抗生素，合并高龄、糖尿病、冠心病、癫痫、肺间质性改变等多种危险因素，入院后主要给予亚胺培南/西司他丁钠、氟康唑抗感染，继续丙戊酸钠缓释片250 mg bid控制癫痫发作及改善心功能、控制血糖等基础治疗。入院第2天，患者仍高热，血常规持续升高，考虑抗感染治疗无效，停用亚胺培南/西司他丁钠，给予美罗培南抗感染治疗，并依据痰培养结果加用抗阳性菌药物替考拉宁。入院第7天，VPA血药浓度降至7.99 μg·mL-1，患者发作癫痫，按神经内科会诊建议将丙戊酸钠缓释片加量至500 mg bid。药师分析，美罗培南和VPA可能存在相互作用，且无法通过调整剂量来改善该相互作用，故于入院第8天建议避免合用美罗培南和VPA，调整抗感染药物或抗癫痫药物。医生采纳建议，考虑患者血常规进行性升高，仍发热，抗感染疗效欠佳，结合患者存在多项多药耐药菌感染的危险因素（高龄、近期反复使用广谱抗生素、糖尿病、长期卧床等），推测其可能的致病菌为多药耐药的铜绿假单胞菌及鲍曼不动杆菌，遂于入院第9天停用美罗培南，给予头孢哌酮/舒巴坦+左氧氟沙星联合抗感染治疗，继续丙戊酸钠缓释片250 mg bid控制癫痫，并积极给予静脉泵入胰岛素控制血糖、补充蛋白、补钾等对症支持治疗，此后，患者咳嗽咳痰明显好转，体温逐渐下降，血常规也较前降低；监测VPA血药浓度逐渐升高至49.42 μg·mL-1，未再发作癫痫；血糖控制平稳，住院34 d后出院。

3 讨论

3.1 碳青霉烯类药物与VPA的药物相互作用

本例患者既往癫痫病史5年余，长期口服丙戊酸钠缓释片，病情稳定。本次因反复肺部感染先后2次合用美罗培南抗感染。首次合用后VPA血药浓度为4.79 μg·mL-1，患者无癫痫发作，感染控制后出院。1 周后再次入院，监测VPA血药浓度为31.03 μg·mL-1，合用亚胺培南/西司他丁钠2 d，因感染控制不佳再次给予美罗培南，6 d后VPA血药浓度降至7.99 μg·mL-1（下降74.25%），患者癫痫发作，遂停用美罗培南，5 d后监测VPA血药浓度由合并用药时的7.99 μg·mL-1显著升高至36.51 μg·mL-1，并继续升高至49.42 μg·mL-1（停用碳青霉烯类药物后第15天），未再发作癫痫。提示碳青霉烯类药物对VPA的血药浓度影响显著，停用后VPA血药浓度可明显回升。

迄今为止，MEDLINE、PUBMED数据库中共收集约45例该类具有临床意义的不良相互作用报道，涉及美罗培南[2,5]、厄他培南[2,3]、亚胺培南[2,5]、多尼培南[4]、帕尼培南/倍他米隆[5]，其中，以美罗培南最为多见（29/45）。Spriet I等[6]回顾性分析39例合用美罗培南和VPA的患者，发现所有患者的VPA血药浓度均下降，且在合用美罗培南24 h内平均降幅达66%。丙戊酸钠血药浓度可在合用美罗培南1 ～7 d内迅速降低，停用美罗培南后3天至2周缓慢回升[7]。Haroutiunian等[8]的研究中，36例使用VPA的住院患者合用美罗培南24 h内其VPA血药浓度由（50.8±4.5） mg·L-1降至（9.9±2.1） mg·L-1，且与VPA的每日给药剂量无关；VPA的血药浓度在停用美罗培南后7 d内仍保持低下，8 ～ 14 d逐渐恢复至联合用药前水平，提示美罗培南与VPA存在突发的、严重的、非剂量依赖性的药物相互作用。

3.2 碳青霉烯类药物与VPA的相互作用机制

丙戊酸在体内97%通过肝脏代谢，包括与葡萄糖醛酸结合和某些氧化过程：50%在尿苷酸二磷酸葡萄糖醛酸酶（UGT）催化下与UDP-葡萄糖醛酸（UDPGA）结合形成葡萄糖醛酸化丙戊酸（VPA-G），同时，VPA-G可在胆碱酯酶、羧基酯酶和β-葡萄糖醛酸酶、乙酰肽水解酶等的催化下水解生成VPA，其中，乙酰肽水解酶在VPA-G水解中起关键作用[9]；40%通过线粒体β氧化，10%通过细胞色素P450代谢[10-11]。代谢产物主要由肾排出，少量随粪便排出。

自1997年发现碳青霉烯类药物与VPA存在药物相互作用以来，人们先后采用大鼠[12-14]、兔子[15]、猴子[14]等动物模型，并进一步在Caco-2细胞模型[16]、人肝细胞模型[9,13]上研究帕尼培南、美罗培南、亚胺培南等碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的相互作用机制，结果表明，碳青霉烯类药物对VPA的影响可表现在VPA的吸收、分布、代谢、排泄多个环节[17-19]：在吸收环节，抑制肠道转运体对VPA的吸收，减少肠道菌群产生β-葡萄糖醛酸酶，抑制VPA-G的肠肝循环；在代谢环节，提高UDPGA的含量，增强UGT活性，抑制乙酰肽水解酶，显著抑制VPA-G水解为VPA；在分布环节，抑制Mrps转运体，减少VPA从红细胞到血浆的分布；在排泄环节，增高体内VPA-G水平，促进VPA-G经肾脏清除，最终导致VPA血药浓度显著降低。

3.3 碳青霉烯类药物与VPA的联合用药建议

由于碳青霉烯类药物与VPA存在不良相互作用的程度和发生时间未能完全确定，目前无法通过监测丙戊酸血浆浓度或调整剂量来监控这种作用[2]，因此，2010年欧洲药品管理局（EMA）药品安全性报告及相关文献报道中均建议避免联合应用碳青霉烯类药物和VPA[2-7]。美罗培南、亚胺培南/西司他丁钠、比阿培南的说明书中也注明与VPA合用可能降低其血药浓度而导致抗癫痫效果不佳。此外，丙戊酸钠缓释片（德巴金）说明书也提出了该药可能与氨曲南、亚胺培南、美罗培南等药物存在相互作用，导致VPA的血药浓度降低。

鉴于碳青霉烯类药物与VPA的显著不良相互作用，联合应用可导致丙戊酸钠血药浓度迅速降低，明显增加患者的癫痫再发风险，临床上应高度重视碳青霉烯类药物与丙戊酸钠的药物相互作用。为减少药物不良事件的发生，建议在用药过程中密切监测VPA血药浓度，避免联合应用碳青霉烯类药物与丙戊酸盐。存在治疗矛盾时，应权衡利弊，依据主要治疗问题更换抗癫痫药物或选用其他抗感染药物。

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