浅论子宫内膜异位症造成不孕的可能因素

黄淑兰

1 子宫内膜异位症致病机转与细胞激素和生长因子

整体而言，子宫内膜异位症是因异位的组织在腹腔内引起一连串的发炎与免疫反应，起初会使巨噬细胞增加并活化，之后会活化细胞激素的表现，并有新生血管的形成，这是异位的子宫内膜组织能在子宫外形成与维持的重要关键。因此一般相信，腹膜内的巨噬细胞在子宫内膜异位症的致病机转上扮演重要的角色，同时，活化的巨噬细胞及其衍生因子也是造成子宫内膜异位症血管新生作用的源头。

在子宫内膜异位症形成的过程中有许多细胞激素及生长因子牵涉其中，如前列腺素E2、肿瘤坏死因子及白介素-1等等都被发现在子宫内膜异位症患者体内会明显升高。它们彼此间存有某种因果关系，例如IL-1及TNF-上升会活化环氧化酶-2，COX-2的过度表现会使前列腺素的制造与堆积增加，尤其是PGE2。PGE2的制造上升，促使血管内皮细胞生长因子的上升，促进血管新生作用。由此可知PGE2与子宫内膜异位症的致病机转相关，而且PGE2、VEGF与子宫内膜异位症互为因果，异位症愈严重时，PGE2、VEGF的浓度也愈高。所以理论上可以利用抑制血管新生的药物或COX-2抑制剂来抑制子宫内膜异位症。此外，另一种前列腺素F2-(PGF2-)曾被使用于家畜之精液中以增进受孕力，但是高浓度的PGF2-反而会抑制精子之运动性，甚至引起精子细胞膜的损伤。实验发现浓度大于30 mg/dl的PGF2-，即会引起上述结果。尽管较高浓度的PGF2-会对牛的精子运动性产生抑制甚至引起精子细胞膜之受损，但若PGF2-浓度是在10 mg/dl之内，则不会影响精子运动性。

有哪些细胞激素及生长因子在子宫内膜异位症患者身上特别高的呢?由子宫内膜异位症生成机转的路径来看，例如 IL-1、IL-6、IL-8、COX-2、PGE2、VEGF 趋化因子 RANTES等，这些子宫内膜异位症形成的中间产物在患者体内自然有较高的浓度。具体的证明如早期的研究发现患者的腹水内含有较高的IL-8及TNF-;除腹水外，卵巢子宫内膜异位瘤中也有较高浓度的IL-8;腹水中的RANTES也会增高;VEGF是子宫内膜异位症形成血管增生以及血管渗透性上升的主要因子;患者体内的VEGF比起对照组有明显的上升。

2 实验

针对子宫内膜异位症患者体内明显升高的细胞激素及生长因子，例如PGE2以及VEGF来研究其对精子功能的影响，包括对精子运动性、顶体反应、仓鼠卵的穿透力试验等的影响，希望能借由此项研究对于子宫内膜异位症造成不孕的原因有更进一步的发现，并对此类患者之临床治疗提供另一方向。

2.1 实验假设 本实验假设为在病理浓度的PGE2以及VEGF环境下，精子的功能包括活动力、顶体反应、精卵相互作用等能力将会愈差;而本实验的虚无假设为病理浓度的PGE2以及VEGF不会降低精子的活动力等功能。

2.2 研究目的 借由观察正常男性之精子暴露在不同浓度之PGE2以及VEGF的环境下，其功能包括活动力、顶体反应还有精卵相互作用是否会受到影响，进而了解子宫内膜异位症造成不孕的原因。

2.3 理论基础 在子宫内膜异位症女性，她们腹水内充满高浓度之PGE2以及VEGF以及相关的细胞激素或生长因子，尤其在子宫、输卵管的环境中，受孕能力可能会因此受到影响。由于先前研究证实了其中的部分因子例如腹水中增高的MIF及IL-6确实会降低精子的活动力及其他精子功能。因此其他在腹水中增高的细胞激素或生长因子，像是PGE2以及VEGF等，可能对精子的活动力也有相等或更大程度的影响，甚至是在不孕中扮演更关键的角色。

3 结果

经由我们的实验结果，可以发现高浓度的PGE2会抑制精子的顶体反应以及使精子穿透卵膜的能力下降，但不影响精子的运动性，包括具活动力的精子比例及具前行性的精子比例。而且PGE2对精子功能的影响，是与剂量相关的，当PGE2的浓度高于生理浓度，尤其明显超过病理浓度时，精子功能下降愈多。我们也发现PGE2对仓鼠卵穿透试验结果的影响大致上与顶体反应之结果相符合，表示PGE2会直接或间接造成精子穿透卵膜之能力下降。因此，精子若处于高浓度PGE2的环境之下，例如子宫内膜异位症，则是有可能因精子功能受到抑制而导致受孕力下降甚至不孕。

高浓度的VEGF也会抑制精子的顶体反应以及使精子穿透卵膜的能力下降;但与PGE2不同的是，它会影响精子的运动性，包括具活动力的精子比例及具前行性的精子比例。VEGF对精子功能的影响，是与剂量相关的，当VEGF的浓度高于生理浓度，尤其明显超过病理浓度时，精子功能下降愈多。此外我们发现另一项特点，就是VEGF对精子运动性的影响也与时间相关，当暴露时间超过2 h，精子的运动性及前行性就会开始下降。VEGF对仓鼠卵穿透试验结果的影响大致上也与顶体反应的结果相符合，表示VEGF同样也会直接或间接造成精子穿透卵膜之能力下降。

经由本实验，我们得以更加了解子宫内膜异位症造成不孕的原因，有一部分是与它影响了精子的功能有关，患者体内明显升高之PGE2及VEGF显然在这方面扮演了一定的角色。