米诺环素在多发性硬化治疗中的进展

李 姗综述，秦新月审校

米诺环素在多发性硬化治疗中的进展

李 姗综述，秦新月审校

多发性硬化(multiple sclerosis，MS)是青壮年常见的中枢神经系统疾病，目前多认为发病与感染、免疫、遗传、环境等因素有关，其中免疫占主导。米诺环素(minocycline)是第二代半合成四环素类抗生素，具有独立于抗生素特性以外的免疫调节及神经保护作用。近年来米诺环素用于MS的研究逐渐开展，本文就其在MS治疗中的作用机制及研究进展作一综述。

1 动物实验和临床研究

大量动物实验表明米诺环素对实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)治疗有效。Brundula等［1］研究发现米诺环素可通过抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)的产生及活性，控制重症EAE的发作，并不同程度缓解轻型EAE大鼠的症状。Popovic等［2］设计了 2种 EAE模型，分别给予米诺环素45mg/kg，qd与45mg/kg，bid治疗2d后均给予45mg/kg，qd，结果发现早期较大剂量能更明显改善预后，提示米诺环素治疗效果与剂量的相关性。

米诺环素用于临床MS的研究也逐渐开展。2004年Metz等首次对复发缓解型 MS(relapsing－remitting multiple sclerosis，RRMS)的患者给予口服MC(100mg，bid)治疗并长期随访，在治疗6m及24m后进行评价，结果发现MC在降低复发率、减少MRI上活动病灶及缓解局部脑萎缩方面均有良好效果，随治疗时间延长治疗效果愈发明显。所有患者治疗期间均无明显临床及实验室检查异常［3］。这一结果为米诺环素的临床治疗提供了有利的依据。

2 米诺环素在MS治疗中的机制研究

2.1 免疫调节机制

2.1.1 抑制T细胞增殖及活化 目前多认为MS与免疫细胞异常激活后进入CNS触发的炎症级联反应有关。Szeto等［4］发现米诺环素可选择性的抑制活化T细胞核因子(Nuclear Factor of Activated T Cells，NFAT)介导的转录过程，抑制CD4+T细胞的活化。米诺环素是否抑制T细胞增殖及相关炎性细胞因子释放目前仍存在争议，Kloppenburg等［5］首次提出米诺环素可直接抑制T细胞增殖及相关炎性细胞因子的释放，但是Maria等实验得出否定结论［6］。

2.1.2 调节Th1/Th2细胞平衡 Th1/Th2比例失衡在RRMS中发挥了关键作用，在EAE的急性期和复发期Th1细胞上调。Popovic等［2］研究发现米诺环素能促进Th1向Th2的表型转化，促进Th2分泌抗炎细胞因子，从而调控疾病的易感性。

2.1.3 抑制白细胞向CNS迁移 自身反应性T细胞通过分泌MMPs降解细胞外基质成分、分解突触蛋白，使炎症细胞通过血脑屏障侵入CNS诱发炎症及脱髓鞘。米诺环素可抑制异常T细胞侵入CNS，阻断MMPs的分泌，并可直接抑制MMPs的活性及表达［7］。

2.1.4 抑制小胶质细胞活化 小胶质细胞在MHC－II依赖抗原的递呈及侵入中枢的致敏T细胞的再活化过程中发挥了关键作用。活化的小胶质细胞还可产生TNF－α及兴奋性毒素导致中枢神经细胞发生毒性反应。米诺环素直接抑制小胶质细胞的增殖及活化，抑制MHC－II表达从而抑制T细胞的再活化，还可直接抑制相关细胞毒性因子的产生［8］。

2.1.5 对单核巨噬细胞的影响 巨噬细胞是MS病灶中重要的效应细胞，参与病程各个阶段和髓鞘碎片的清除，巨噬细胞异常激活还会导致脱髓鞘和轴索损伤。近期Dunston等［9］首次对米诺环素诱导的蛋白质组的改变进行了研究，结果发现米诺环素可以部分抑制脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)诱导的蛋白质组的改变影响某些信号传导通路，但不能完全抑制巨噬细胞的活化。

2.1.6 对体液免疫调节的影响 越来越多的研究证实B细胞、免疫球蛋白及抗体介导的免疫反应与MS的发生及进展有关。部分MS患者脑脊液中存在寡克隆IgG，提示体液免疫系统受累。临床试验已经证实米诺环素能够抑制IgE的产生及记忆IgE抗体形成细胞发生反应，用于哮喘治疗，但是对IgM，IgG及IgA反应没有影响［10］，因此米诺环素对MS体液免疫的影响有待于进一步研究。

2.2 神经保护机制

大量研究证实米诺环素具有抗氧化、抗凋亡等神经保护作用。Defaux等［11］提出米诺环素虽不能阻止脱髓鞘发生，但是能促进少突细胞前体细胞增殖及进入髓鞘破坏处，诱导分化成熟的少突胶质细胞，促进髓鞘再生。Chen等［12］随后发现米诺环素还可上调脑源性神经营养因子及神经生长因子的表达，促进神经元修复。

2.3 其他

肺炎衣原体感染与MS发病可能有关［13］，米诺环素作为广谱抗生素抗肺炎衣原体有效。有研究发现MS早期病灶中血红素氧合酶－1(HO－1)蛋白上调，导致病灶周围异常铁质沉积及电子传递链缺陷。米诺环素可以抑制HO－1的活性、限制铁沉积、改善影像学及临床表现［14］。

3 与不同药物联用治疗MS的协同作用

3.1 米诺环素与干扰素β(INF－β)联合治疗

INF－β作为MS免疫调节治疗的一线用药，能明显降低复发率，但易被MMPs水解。Giuliani等［15］通过EAE模型发现单用亚治疗剂量的INF－β或米诺环素对病情没有影响，但是联合米诺环素后通过抑制MMPs的产生及活性可延长干扰素起效时间，明显缓解疾病进展，改善组织学表现。

3.2 米诺环素与醋酸格拉默(Glatiramer acetate，GA)联合治疗

GA的主要作用机制是诱导GA－反应性T细胞由Th1向Th2表型转化，对于MMPs的水平及白细胞向CNS内的侵袭没有直接作用。Ruggieri等［16］通过临床对照试验初步证实GA与米诺环素联合治疗较单药能更明显缓解病情。加拿大开展的一项随机对照的II期临床试验［17］，结果发现GA联合米诺环素治疗对外周血单核细胞衍生树突细胞具有叠加效应，可加强抑制抗原递呈及诱导调节性T细胞分化，显著改善MRI病灶、降低复发率。

3.3 米诺环素与糖皮质激素联合治疗

Chen等通过EAE模型发现联合强的松和米诺环素可协同上调脑源性神经营养因子及神经生长因子表达，治疗效果优于单药。随后又研究了米诺环素联合甲强龙治疗EAE急性期的疗效，结果发现联合治疗可促进抗炎因子产生，明显缓解功能障碍程度，改善病理学表现［18］。

3.4 米诺环素和他汀类药物联合治疗

Luccarini等［19］通过动物实验证实米诺环素和阿托伐他汀联合治疗能发挥更显著的抗炎及抗神经退变效果，对于EAE急性及慢性期均有显著疗效，且明显优于单药。二者能通过协同抑制胶质细胞活性，产生更强的神经修复作用，这对于MS缓解期的恢复及阻止病情进展尤为重要。

4 结论

米诺环素作为四环素类抗生素在临床已经得到长期应用。研究发现具有独立于抗生素特性以外的免疫调节及神经保护作用，与不同机制的免疫调节剂联合治疗有协同作用，且口服生物利用度高、价廉、副作用小，为MS长期治疗提供了更大的可能性。但研究指出米诺环素对MS免疫调节治疗是剂量依赖性的，治疗效果与CNS内药物浓度有关，疗效随治疗时间延长而增加，但同时副作用发生风险亦随之增加，因此如何确定治疗起始剂量、追加剂量及最大剂量等问题仍待解决。总之，仍需大规模的随机、双盲的临床药物试验来验证和评价米诺环素在MS治疗中的作用。

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1003－2754(2013)03－0277－02

R744.5+1

2012－11－06;

2013－02－11

(重庆医科大学附属第一医院神经内科，重庆400016)

秦新月，E－mail:qinxinyue@yahoo.com