年龄相关性黄斑变性与炎性相关因素研究进展及中医药治疗现状

马 超 金 明

年龄相关性黄斑变性 （age-related macular degeneration，AMD），又称老年性黄斑变性，属于难治性眼病，是目前老年人致盲的主要病因之一，发病率逐年增长，我国45 岁以上人群的患病率约为6%～l7%〔1〕。 临床上将AMD 分为干性和湿性两类：干性AMD 发展缓慢，表现为黄斑区脉络膜玻璃膜疣（drusen）、视网膜色素上皮区域性萎缩（也称地图状萎缩，geographic atrophy）；湿性AMD 表现为黄斑区的脉络膜新生血管膜（choroidal neovascularization，CNV）形成，随时可引起出血、渗出，视力骤降，最终形成纤维瘢痕，导致中央视力丧失。

有关AMD 的发病机制至今未明，目前主流的学说有免疫和炎症学说、视网膜光感受器细胞外节转化学说、氧化应激学说及血管模式学说。 早在一个世纪前，便有人提出新生血管性AMD 的病理过程可能涉及炎性反应，而且在AMD 患者尸体解剖中观察到由炎性细胞组成的病灶，并得到现代免疫学研究结果证实〔2〕。越来越多的研究认为，炎症反应是导致AMD 发病的关键环节〔3-5〕。 炎性过程的局部活化，导致活化的补体成分、急性期反应物、免疫调节物和其它炎性因子的聚集共同参与了AMD 发生的过程。 而美国NIH 的最新研究从分子水平上验证了慢性炎症反应可能是导致AMD 的重要原因之一〔6-7〕。

1 补体因子与AMD

补体因子与AMD 有一定的相关性，21 世纪初即有三项不同研究证明， 在人和动物模型玻璃膜疣上都可观察到补体因子的沉积， 玻璃膜疣是干性AMD 的早期特征性表现，揭示了补体成分在AMD发病中的重要作用。

补体因素同样也参与了湿性AMD-CNV 的形成过程。有报道认为补体因素在激活途径中发生紊乱可以导致黄斑区细胞的严重损伤，对于AMD 发生起了重要作用〔8〕。 有报道〔9〕在AMD 患眼视网膜及玻璃膜疣上发现有补体终末产物及其他炎症反应标记物，也支持这一论断。

1.1 H 因子（factor H，CFH）

H 因子是参与了补体激活途径的相关因子，H 因子编码的蛋白可以抑制补体级联反应，通过与C3b 结合，抑制C3 转化酶形成；还可水解C3b，调控补体激活反应进程。CFH 也可结合C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）并抑制CRP 介导补体旁路活化。 因此，H 因子间接影响了AMD 发生。 有文献报道CFH 在眼底各层细胞表面均有表达，包括视网膜、脉络膜和RPE 细胞〔10〕。 眼底细胞或全身系统CFH 功能受损可导致湿性AMD 患者眼底CNV 的形成，其机制可能是异常CFH蛋白降低对补体的调节能力，活化的补体引起细胞裂解，细胞裂解后释放VEGF 和其它一些促炎性因子，继而趋化炎性细胞，趋化的细胞又会释放大量VEGF 等促血管生成因子，最终导致CNV 的形成和发展〔11〕。

1.2 C3 因子

由于补体系统在AMD 发病中的重要作用， 有学者选择与之相关的补体途径基因来筛选AMD 的致病候选基因。 在AMD 患者视网膜神经、视网膜及RPE 上能够检测到C3 信使RNA 的存在〔12〕。 因此，推测C3 可能参与AMD 发病机制。

C3 是补体系统中含量最多、最重要的一个组分，处于经典途径和旁路途径的汇合点，在补体系统活化过程中起着枢纽作用，并为替代途径激活的关键分子。 C3 由α、β 两条链组成，之间以二硫键相连结。α 链在半胱氨酸和谷氨酸残基之间有一个内硫酯键（Cys-S-CO-Glu），此环状结构水解后，会形成一个转移性结合点，认为是C3b 由液相结合到固相上的结合条件，也是C3 以缓慢的速率水解导致其构象改变，出现能与B 因子具有亲和力的“变构”C3b 的分子基础。

Miho Nozaki〔13〕等人在AMD 患者玻璃膜疣中发现C3a 和C5a 的沉积。C3a 和C5a 是C3、C5 的生物活性碎片。C3a 能够直接作用于肥大细胞和嗜碱性粒细胞，使之释放组胺，引起血管扩张，通透性增加，平滑肌收缩及局部水肿；而C5a 的作用则比C3a 更强。 除此之外，二者还能通过C3aR、C5aR 影响生物活性反应。在融合性及非融合性状态下，C3a 和C5a 均能上调RPE 细胞VEGF 的表达，进而促进CNV 形成。

2 急性期蛋白（C 反应蛋白，C-reactive protein,CRP）与AMD

近年来，越来越多的报道认为AMD 的发生与炎性因素关系密切。CRP 是一种在急性炎症时出现的典型的急性时相蛋白，具有激活补体和促进巨噬细胞及中性粒细胞的吞噬作用〔14〕，与多种慢性疾病的发病机制有关，包括糖尿病、癌症、老年痴呆症〔15〕、心血管疾病〔16〕。 在正常情况下以微量形式存在于健康人的血清中，当机体有炎症、感染或组织损伤时此蛋白会明显升高，它不仅是炎症标志物，而且本身直接参与炎症过程。 因此，近年来人们已把CRP 作为急性炎症敏感但非特异的标记物之一〔17〕。

近来的临床研究反应，CRP 在AMD 发病机制中发挥了重要作用，能够调节视网膜循环〔18〕，是AMD 保护性因子。 在AMD 患眼的Bruch's 膜、玻璃膜疣中，能够发现包括C5b-9复合物在内的补体激活产物沉积，认为C5b-9 可能是导致AMD 发病的重要因素，而CRP 通过与CFH 结合，能够减少C5b-9 的沉积〔19〕，从而发挥保护作用。 J.M.Seddon〔20〕等研究发现，AMD 患者血清中C 反应蛋白数量明显高于对照组（P=0.024）。

3 白介素与AMD

白介素10（IL-10）是一种抗炎细胞因子，抑制T 细胞、巨噬细胞的功能及细胞因子和趋化因子的产生，IL-10 的缺失会导致多个位点的炎症。IL-10 在调节血管生成过程中具有重要作用，年龄老化可促进视网膜组织中IL-10 表达增加，进而刺激巨噬细胞产生血管生长因子〔21〕，增加CNV 发生的危险性。

Stanley Park〔22〕等发现，在AMD 患者及AMD 鼠模型均有IL-17 表达水平的增高，并在此基础上做了进一步的研究，证明AMD 组与正常组相比，IL-17A 及IL-17RC 表达水平均增高，从而证实了IL-17 在AMD 发病机制中发挥了重要作用这一假说。 Liu B〔23〕等人发现在AMD 患者血清中IL-17 和IL-22 水平明显增高， 且C5a 在B7、IL-1β、IL-6 等因子的辅助下能够刺激IL-22 和IL-17 的表达， 有可能是导致AMD患者这两种因子增加的原因之一。

4 肿 瘤 坏 死 因 子（tumour necrosises factor，TNF-α）与AMD

TNF-α 是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，具有多种生物学作用，一方面参与机体的免疫防御功能，维持机体的稳态及抵御各种致病因子， 可选择杀伤肿瘤细胞；另一方面TNF-α 的异常分泌又可介导休克、炎症反应、组织损伤等病理生理反应，参与细胞的凋亡过程。 免疫组化方法研究CNV 表明，具TNF-α 高表达的巨噬细胞，发生CNV的可能性更大。

有研究证实，TNF-α 能够选择性上调RPE 细胞和胶质细胞表面C1s、C3、IL-1 和IL-8、CFB〔24〕的表达，同时能够下调CFH 的表达〔25〕；RPE 细胞在刺激因子作用下产生的TNFα 与RPE 细胞表面TNF-α 受体结合而刺激VEGF 的产生，可能是CNV 中炎症反应与血管新生持续存在的原因。 姜岩〔26〕等采用免疫组织化学染色法检测手术切除的AMD 患者的CNV 中TNF-α 的 表 达。 发 现 在 被 检 测 的10 例AMD 患 眼CNV 中TNF-α 染色均呈阳性。 阳性染色细胞以视网膜色素上皮（RPE）细胞及巨噬细胞为主，且多见于CNV 增殖活跃的区域。其他炎性反应因子例如ICAM-1 及HLA-DR 也有所表达。

5 中医药治疗AMD 现状

在中医理论中，AMD 归于中医视瞻昏渺范畴， 黄斑区出血渗出性改变属于暴盲。 中医基础理论认为AMD 与精、气、血亏损有关，主要涉及肾、脾和肝脏，证候类型多表现为“气虚”、“血滞”、“痰瘀”。

中医药在治疗湿性AMD 方面确有优势，特别是从“治病求本”的角度可以调理脏腑、平衡阴阳，滋养肝目，相当于改善了全身和黄斑区域的缺血缺氧状况，为病情稳定提供了保障；根据“标本兼治”原则，中药具有促进出血、渗出吸收，缩小黄斑区病灶范围，提高视力的作用。

综观中医眼科文献，中医治疗AMD 重在辨证论治。 据文献报道治疗干性AMD 倡用补益（如：扶正固本、益气复明、滋补肝肾等）；治疗湿性AMD 方法不一, 崔红培〔27〕对于湿性年龄相关性黄斑变性主要从脾气虚弱来论治，采用益气复明汤治疗37 例，观察总有效率81.103%；曾平等〔28〕治疗湿性AMD 采用辨证与辨病相结合，根据眼底所见分为3 期，初期：出血灶大、色鲜红。 以清热凉血，止血利水之法，用生蒲黄汤加减。 中期：出血灶逐渐吸收变小、黄白渗出灶明显变大。治以止血活血，健脾化湿，药用四君子汤加减。 后期：黄斑区出血灶完全吸收，渗出灶逐渐吸收，有瘢痕形成。 治以滋补肝肾，活血散结，方用六味地黄汤加减。 白世淼〔29〕等用补肾健脾、利湿化痰、化瘀止血法，临床采用黄斑复明汤具有一定疗效；唐由之〔30〕等认为瘀久，郁热内生，血热互结，遮蔽神光则视直如曲，主张以凉血化瘀为治则遣方治疗湿性AMD。

6 小结

临床观察和实验研究表明AMD 是一种年龄相关性慢性炎症性疾病，补体成分、急性期蛋白、白介素、肿瘤坏死因子均与AMD 的发病有关。 但是炎症在AMD 发病中的确切机制，尚有待于进一步研究探讨，了解这些机制将有助于探讨AMD 的新治疗途径。

AMD 的中医药治疗多以个体化辨证论治为特征；中药毒副作用小、价格低廉是其优点；效应靶向、靶标宽泛，缺乏规范统一大样本、多中心的系统性研究结果是其不足。

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