钠离子通道基因 SCN1A、SCN2A、SCN1B 突变与癫痫

张丽敏，康熙雄，张国军

癫痫是一种常见神经系统慢性疾病，是由脑部神经元过度同步化放电所导致。目前发现多种编码电压门控性钠离子通道的基因突变与癫痫的发生有关。其中大多数突变是在编码钠离子通道 α 亚基的基因 SCN1A、SCN2A 和编码 β 亚基的基因 SCN1B 上发现的。不同的基因突变导致的癫痫综合征表型轻重不一。轻者表现为热性惊厥，预后良好，重者可表现为顽固性癫痫。钠离子通道基因突变引起的常见癫 痫综合征有全面性癫痫伴热性惊厥附加症（generalized epilepsy with febrile seizure plus，GEFS+）、婴儿严重肌阵挛癫痫（severe myoclonic epilepsy of infancy，SMEI）、良性家族性新生儿-婴儿惊厥（benign familial neonatal-infantile seizure，BFNIS）等。本文就 SCN1A、SCN2A 和 SCN1B 基因突变导致的癫痫综合征的临床表型及其基因突变特点作一综述。

1 钠离子通道基本结构与功能及其编码基因

哺乳类动物脑内的电压门控性钠离子通道（Nav）是由 α 亚基和辅助 β 亚基构成的复合体。α 亚基分子量为 260 kD，作为主体形成通道孔，由 2000 个氨基酸组成，由 4 个同源跨膜结构域（I-IV）构成，而每个结构域含有六次跨膜螺旋（S1 ～ S6），S4 区含 5 ～ 8 个带正电荷的氨基酸残基，称为“电压感受区”，S5 和 S6 之间的短肽参与构成孔道，起到闸门的作用，可折入胞浆内，参与介导去极化过程[1]。编码 α 亚单位的基因共 9 个，即 SCN1A ～ SCN11A（SCN6A 和 SCN7A 编码非电压门控性钠离子通道），这些基因编码 9 种不同的亚型，即 Nav1.1 ～ Nav1.9，其中 4 种（Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.6）在中枢神经系统中高表达[1]。Nav1.1、Nav1.3 主要分布在细胞体，Nav1.2 主要在无髓或髓鞘形成之前的轴突和树突上表达。SCN1A ～ SCN3A 均位于 2 号染色体 q23 ～ 24 区，长 81 kb，有 26 个外显子[2-3]。

β 亚单位是单一的跨膜片段，包括 β1、β2、β3、β4（其中 β1 和 β2 分子量分别为 36 kD 和 33 kD），分别由 SCN1B ～ SCN4B 编码，通过改变电压敏感性、调节失活过程、胞膜上定位来调控 α 亚单位的功能[4]。SCN1B 编码区的染色体 DNA 长约 9 kb，由 5 个外显子（72 ～ 749 bp）和 4 个内含子（90 bp ～ 5.5 kb）组成，定位于 19 号染 色体长臂（19q13.1 ～ q13.2）上。SCN2B、SCN3B 位于 11q22 ～ 23。大量研究表明 β 亚基是一多功能的单位，除了对通道的动力学性质及电压门控性进行调节外，还具有细胞黏附分子的功能，与细胞外基质相互作用，调节细胞迁移、聚集，影响细胞骨架。

2 钠离子通道基因突变与癫痫

近年来，国际上已发现许多离子通道编码基因是癫痫的致病基因，故癫痫又被称为“离子通道病”。研究表明，SCN1A、SCN2A、SCN1B 上的基因变异与癫痫的发生存在密切的联系[5-8]。

2.1 SCN1A 基因突变相关的癫痫综合征

2.1.1 GEFS+ Escayg 等[9]首次报道在 GEFS+ 家系中发现 SCN1A 基因突变。到目前为止，在 GEFS+ 家系中已发现 40 余种 SCN1A 基因突变类型[3]，且均为错义突变。同一家系中受累成员表现可不同，轻者仅有热性惊厥（febrile seizure，FS），重者可表现为癫痫伴肌阵挛站立不能（myoclonic-astatic epilepsy，MAE）及 Dravet 综合征（Dravet syndrome，DS）等。分析已报道的 20 个有 SCN1A 基因突变的 GEFS+ 家系（共 151 例受累者）表型及所占比例中，最常见的表型是热性惊厥附加症（febrile seizure plus，FS+），约占 35.1%，其次是 FS（25.2%），FS 或 FS+ 伴部分性发作（15.9%），其他较少见的表型包括 FS+ 伴失神发作、FS+ 伴失张力发作、FS+ 伴肌阵挛发作、无热的强直阵挛发作、少年肌阵挛性癫痫、MAE 和 DS[10-19]。

2.1.2 DS 又称 SMEI，是由 Dravet 等于 1978 年首次报道，属难治性癫痫综合征。出生后一年内发病，初期表现为在没有先兆的情况下出现全身或单侧的阵挛，常伴意识障碍，以后有从局部开始的、频繁的肌阵挛，部分患者有局灶性发作或非典型失神，受累儿童有精神发育迟缓和其他神经功能缺失。部分婴儿病程中始终不出现肌阵挛发作，又称为边缘型 SMEI。

近年的研究结果显示，约 80% 的 DS 患儿具有 SCN1A 基因突变，基因突变类型也达 300 余种[3]，包括截断突变、错义、无义、碱基缺失及重复等，其中超过一半的患者因无义和框移突变导致蛋白质的截断[20-24]。大多数 DS 患儿为散发病例，约 90% 为新生突变；仅 5% ～ 10% 为遗传性突变，但携带相同基因突变的父母表型正常或较轻（如 FS）。近年也发现少数 DS 患儿的父母为体细胞 SCN1A 基因突变嵌合体，父母可以无症状或表型很轻。用 PCR 方法对 SCN1A 新生突变的 DS 患儿进行突变来源分析，结果发现 80% 以上的新生突变来自父源等位基因[25-26]。

2.1.3 MAE 1964 年由 Doose 首次报道，故又称 Doose 综合征。2 ～ 5 岁发病，首次发作多为全面强直-阵挛性发作，持续数月后，出现肌阵挛发作、失神发作和每日数次的跌倒发作。MAE 患者 30% ～ 40% 有 FS 或癫痫家族史，少数患儿属于 GEFS+ 家系表型之一，但多数患儿为散发病例。携带 SCN1A 基因突变的 MAE 患儿多见于 GEFS+ 家系中[27-29]。Harkin 等[27]在 10 例 MAE 散发病例中发现 2 例 SCN1A 基因的错义突变（R393C、G1480V）。目前在多数 MAE 散发病例中未发现 SCN1A 基因突变，可能与其他基因致病有关。除 SCN1A 基因外，在已报道的有 Na+通道亚单位基因 SCN2A、SCN1B 及 GABRG2 突变的 GEFS+ 家系中，也发现有 MAE 表型[29]。

2.1.4 West 综合征（婴儿痉挛症） 是临床上最常见的一种癫痫性脑病。出生后一年内发病，男孩多见。波及到头、颈、躯干或全身的频繁肌阵挛、精神发育迟滞和脑电图上高幅失律构成本病特征性的三联征。SCN1A 基因突变在此类患者中十分罕见。Wallace 等[30]在 23 例 West 综合征的患儿中，仅发现 1 例有 SCN1A 基因错义突变（E1957G）。 2.1.5 Lennox-Gastaut 综合征（LGS） 是一种严重的癫痫性脑病，好发于 1 ～ 8 岁，少数出现在青春期。强直性发作、失张力发作、肌阵挛发作、非典型失神发作和全身强 直-阵挛性发作等多种发作类型并存、精神发育迟缓、脑电图上棘-慢复合波（1 ～ 2.5 Hz）和睡眠中 10 Hz 的快节律是本综合征的三大特征。LGS 与 West 综合征关系密切，20% ～ 30% 的 LGS 是由 West 综合征发展而来，而 30% ～ 40% 的 West 综合征可发展为 LGS。Harkin 等[27]研究了 12 例 LGS 患儿，发现 1 例有 SCN1A 基因错义突变（R1636Q）。Selmer 等[31]对 20 名具有 LGS 临床症状的挪威人进行了 SCN1A 的筛查，仅发现了一例突变。目前尚无法确定 LGS 与 SCN1A 基因突变的相关性，但作为难治性癫痫的一种，SCN1A 基因突变为研究特发性 LGS 提供了新的线索。

2.1.6 颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy，TLE） 是一类常见的以部分性发作为主的癫痫综合征。在一个有 13 例受累者的癫痫家系中，10 例表型为 FS，3 例表型为 FS 伴 TLE，均发现相同的 SCN1A 基因错义突变（M145T）[32]。在 GEFS+ 家系中，也可出现 FS 伴 TLE 或仅表现为 TLE 的癫痫综合征。

此外，SCN1A 某些部位的基因突变还会导致隐源性局灶性癫痫（cryptogenic focal epilepsy，CFE）、难治性婴儿多灶性癫痫（stubborn infantile multifocal epilepsy，SIMFE）和隐源性全面性癫痫（cryptogenic generalized epilepsy，CGE）的发生。Harkin 等[27]在 18 例 CFE 患者中发现 3 例 SCN1A 基因突变（F1543S、R1596C、R1657H），1 例移码 突变（F575fsX622），在 5 例 SIMFE 患者中发现 3 种 SCN1A 基因突变（F575fsX622、F1543S、R1596C），6 例 CGE 患儿 SCN1A 基因错义突变（T226M、A395P、V422E、S626G、M973V、IVS15 + 1G→T）。Zucca 等[33]在 8 例 CFE 患者中发现了 1 例 SCN1A 基因突变（c.5536_5539delAAAC deletion），Okumura 等[34]发现 1 例 CFE 患者有 SCN1A 基因错义突变（I1771F）。

2.2 SCN2A 基因突变相关的癫痫综合征

SCN2A 的基因突变目前有报道与 BFNIS[35-37]、GEFS+、DS 和某些儿童难治性癫痫的发生有关[7,38-40]。BFNIS 是 SCN2A 遗传性错义突变最常见的表型。在 BFNIS 中发现的 SCN2A 突变均为从父母一方遗传而来的错义突变；严重病例中已确认的 SCN2A 的无义和错义突变大部分为新生突变。

SCN2A（N1001K）的突变在良性家族性婴儿惊厥（benign familial infantile seizure，BFIS）中也有发现[41]，提示了 BFNIS 和 BFIS 在临床特性上存在交叉。最近 Liao 等[42]报道了在一名新生儿起病的癫痫发作患者中发现了 SCN2A 的一个新生错义突变（A263V），此患者在出生后 18 个月时出现了变异性共济失调性肌阵挛，头痛和背部疼痛等症状，从而丰富了 SCN2A 基因突变相关的表现型。

Sugawara 等[43]首次在 GEFS+ 患者中钠通道 α 亚基（SCN2A）通道上筛到一个错义突变 R187W。这是一个在进化上非常保守的位点，从而引起通道功能障碍，通道开放时间延长，钠离子内流增加，导致神经元过度兴奋，引起癫痫发作。Hauq 等[44]在一名热性惊厥伴儿童失神癫痫患者中发现了（R1918H）突变。然而，虽然已有数个基因突变位点在 GEFS+ 中被肯定，但在大部分 GEFS+ 家族中，这些位点的突变却是阴性的。Kamiya 等[45]报道了首例 SCN2A（R102X）基因突变导致的通道蛋白的截断，该患者为散发性难治性儿童癫痫伴严重的精神发育迟滞。在后续的研究 中[38]，又发现了 E1211K 和 I1473M 两个新生突变。R102X 为与儿童难治性癫痫相关的唯一一个无义突变。2009 年，Shi 等[39]在 3 例 Dravet 综合征患者中新发现了 SCN2A 基因的 3 个错义突变位点，受累的均是高度保守的氨基酸。其中两例都是从父母一方遗传获得，虽然可以修饰 Dravet 综合征的表型，但都是非致病的，并伴有 SCN1A 的新生突变。相反，第三例患者伴有 SMEI，为 SCN2A 的新生突变（c.3935G ＞ C:R1312T）且不伴有 SCN1A 突变。Shi 等[39]最近研究，一个新的突变位点（c.1945G ＞ A:D649N）已被确认，但数据尚未发表。

2.3 SCN1B 基因突变相关的癫痫综合征

早在 1998 年，Wallace 等[46]报道了一个澳大利亚大家族，至少有 26 名成员患 GEFS+。连锁分析将本病基因定位于染色体 19q13.1。对位于 19q13.1 区的钠通道 β1 亚单位编码基因（SCN1B）的 5 个外显子进行突变筛查，发现第 3 外显子第 387 位核苷酸发生一个 C-G （即 C387G）的点突变，使第 121 位氨基酸由高度保守的半胱氨酸变为 色氨酸（即 C121W），这一突变破坏了正常情况下维持 β1 亚基细胞外免疫球蛋白折叠结构域中的二硫键，致使 β 亚基的功能丧失，神经元存在持续性内向钠电流，细胞兴奋性明显增加。这是钠离子通道辅助亚基突变引起的人类神 经系统疾病的首次报道，该发现孕育了“离子通道病”的概念。目前大部分的 SCN1B 突变类型为功能缺失[8,47-48]。Audenaert 等[49]在一个有 6 例患者的 GEFS+ 家系研究中发现，编码 SCN1B 基因上另外有一个 5 个氨基酸缺失的突变（170-E74de1）。这 6 例患者被分别诊断为 FS、FS+ 和早期发作的失神癫痫，SCN1B 可能对失神癫痫的发生有重要的作用。Orrico 等[50]通过对 150 名特发性癫痫患者进行基因筛查，发现了 5 个 SCN1B 突变位点（p.D25N、p.V138I、p.K208I、p.C211Y 和 p.G213D），但只有 p.D25N 被认为是新生致病突变。Patino 等[51]报道了与 Dravet 综合征发病相关的 SCN1B（p.R125C）的无效突变，并认为 SCN1B（p.R125C）是常染色体隐性遗传，通过功能基因的失活导致此综合征的发生。Scheffer 等[52]对 402 名患有各种癫痫综合征的患者研究发现了 4 个 SCN1B 突变，除了之前的 C121W 外，还发现了 2 个新的突变位点（R85C，R85H）。阳性家族其组成成员的表型分别为：22 例 FS， 20 例 FS+，5 例 TLE，3 例 GEFS+，2 例不能分类的癫痫以及 10 名正常个体。研究者认为结果进一步肯定了 SCN1B 在 GEFS+ 中的作用，并表明或许应将 TLE 作为 GEFS+ 的一个亚型。最近，Fendri-Kriaa 等[53]在 FS 家族中发现了一个新的突变位点（c.374C ＞ T），使得亮氨酸突变为精氨酸，导致蛋白的结构和稳定性发生了改变。

3 钠离子通道基因突变筛查的意义

癫痫作为一类抽搐相关性神经系统疾病，发病机制复杂，临床治疗困难。随着分子遗传学和药理学的发展，癫痫的发病机制也取得了很大的进展。上述研究表明，电压门控性钠离子通道在癫痫的发病中发挥着重要的作用。随着钠离子通道基因检测的开展，越来越多的特发性癫痫得到早期基因诊断、分类和治疗，并为作用于钠离子通道的抗癫痫药物的研发提供了广阔的前景。同时，钠离子通道基因突变也是药物抵抗性癫痫主要形成机制之一。上述癫痫综合征患者，在给予钠离子通道阻滞剂如卡马西平、奥卡西平类药物治疗时，由于钠离子通道基因突变而导致药物作用靶点发生结构或功能变化，药物无法结合预定靶点抑制神经元过度放电，出现药物抵抗，甚至会引起癫痫发作加重。因此，对可疑病例早期进行基因突变的筛查，有助于早期明确诊断，指导临床用药，避免因选药不当引起的发作加重，从而进一步实现个体化诊断及治疗。

4 问题与展望

虽然癫痫基因研究已取得了阶段性进展，但同样面临新的挑战，主要在基因突变存在表型异质性和钠离子通道基因对临床药物疗效的指导意义两个方面。同一个钠离子通道基 因突变，在不同患者临床表现不同，轻者表现为预后良好的热性惊厥，重者表现为全面性强直-阵挛发作到顽固性癫痫伴精神发育迟滞。另一方面，不同的基因突变，可表现为极其相似的临床特征，如 SCN1A、SCN2A 和 SCN1B 的基因突变均可导致 GEFS+ 的发生，这都表明了癫痫的发生具有复杂的病理生理机制。同时根据突变基因来选择抗癫痫药物的设想仍面临挑战，如苯妥英钠和拉莫三嗪同作为钠离子通道阻滞剂，后者可以治疗失神发作，而苯妥英钠则无效。拉莫三嗪可使钠离子通道基因突变的 SMEI 患儿发作加重，丙戊酸钠则有效，这与抗癫痫药物对正常神经元和异常神经元离子通道作用不同有关。现有的发现及研究仅能解释一小部分癫痫的发生机制，近几年来不断被证实的钠离子通道编码基因突变及其功能研究，已使我们认识到电压门控钠离子通道在癫痫病因学上的重要地位，并促使人们从基因的角度审视各类癫痫综合征之间的相互关系，从而推动癫痫遗传咨询和治疗方法上的革新。

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