2例华法林相关性出血病例分析

刘俊

（皖南医学院弋矶山医院药剂科，安徽芜湖241001）

华法林是20世纪40年代由美国Wisconsin大学合成的临床最常用的防治血栓栓塞的口服抗凝药，因其具有抗凝和溶栓双重调节作用、疗效显著、作用持续时间长、服用方便、价格低廉而应用于心脏人工瓣膜置换术后、非瓣膜性心房纤颤或心房扑动、肺栓塞以及深静脉血栓抗凝治疗[1]。但华法林疗效存在明显个体差异和种族差异，药物安全范围窄且存在较多的影响因素，抗凝不足导致血栓的发生，使用过量可引起出血等并发症。因此，华法林抗凝治疗期间应定期监测凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）。本文报道2例华法林相关性出血案例，分析华法林所致出血的原因，旨在减少和避免华法林出血事件的发生。

1 病例介绍

1.1 病例1

患者，男，47岁，因“突发剧烈胸背部疼痛 1天”于2012年4月3日入院。高血压病史3年，自服降压药（具体不详），血压控制欠佳，否认食物、药物过敏史。入院查体：体温（T）36.5℃，心率（HR）85 次 /min，呼吸（R）16 次 /min，血压（BP）156/102 mmHg（左上肢），139/89 mmHg（右上肢），166/87 mmHg（左下肢），163/83 mmHg（右下肢），血氧饱和度（SpO2）91%。胸部CT：胸主动脉夹层（Debakey I型）。临床诊断：胸主动脉夹层（Standford A型），原发性高血压。

入院后行“主动脉成形术＋升主动脉置换术＋主动脉弓置换术＋支架象鼻术”，术后给予控制心率、祛痰平喘，呼吸机辅助呼吸等对症处理，并给予头孢呋辛钠1.5 g，ivgtt，bid预防手术感染。术后患者出现发热，T 38.0℃，两肺呼吸音粗，白细胞计数 10.2×109/L，中性粒细胞百分比（N%）84.8%；胸部X光片示：支气管炎，胸主动脉扩张；多次痰培养结果示：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、阴沟肠杆菌、多重耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌，先后给予头孢哌酮钠-舒巴坦钠1.5 g，ivgtt，bid（4月 6日 -4月 12日）、头孢曲松钠 2.0 g，ivgtt，qd（4 月 13 日 -4 月 16 日）、亚胺培南-西司他汀钠 0.5 g，ivgtt，q8h （4 月 17 日 -4月 22 日）、替 考 拉 宁 0.4 g，ivgtt，q8h （4 月 17 日 -4 月 27日）、左氧氟沙星 0.3 g，ivgtt，bid（4 月 23 日 -4月 27日）、 左氧氟沙星 0.1 g，po，qd（4月 22日 -5 月 10日），并给予氟康唑 0.2 g，po，qd（4 月22日-5月10日）预防真菌感染。患者于术后第3天 （4月6日）开始给予华法林抗凝治疗（4.5 mg，po，qd），每日监测 PT 和 INR，根据 PT 和 INR调整华法林剂量，未发生出血并发症。5月8日（术后33天）患者服用华法林（3.0 mg）后，全身多处皮肤散在分布米粒大小红色出血点，以双侧小腿外侧和双侧前臂多见；5月9日出血点延及大腿外侧，部分出血点融合成片状，查PT 30.0 s，INR 2.56，遂停用华法林，并观察皮肤出血点变化；5月10日复查PT 30.0 s，INR 2.56，继续停用华法林，并停用氟康唑和左氧氟沙星；5月11日皮肤出血点满布双下肢，复查 PT 31.7 s，INR 2.70，继续停用华法林，未作其他特殊处理；5月12日皮肤出血点逐渐褪色，未新增出血点，PT 23.6 s，INR 2.03，遂开始恢复华法林（2.25 mg，po，qd）抗凝治疗；5月13日皮肤出血点明显好转，PT 22.2 s，INR 1.91，华法林继续维持2.25 mg；5月 14日皮肤出血点基本消退，复查 PT 18.1 s，INR 1.57，华法林剂量调整为3.0 mg，并给予维持治疗3天后改用阿司匹林（0.1 g，po，qd）终身抗血小板治疗。

1.2 病例2

患者，男，87岁，因“双下肢水肿半月，发热1周”于2012年4月25日入院。有“前列腺肥大”病史20余年，一直口服非那雄胺；7年前行“主动脉瓣置换术（生物瓣）＋升主动脉成形术”，术后一直口服华法林和曲美他嗪；有“阿司匹林、四环素”过敏史。 入院查体：T 36.7℃，HR 79次 /min，R 20 次 /min，BP 129/59 mmHg，WBC 37.9×109/L，N%95.4% ，血小板（PLT）计数898×109/L，丙氨酸氨基转移酶（ALT）54.8 U/L，天冬氨酸氨基转移酶（AST）100.9 U/L，C 反应蛋白（CRP）74.0 mg/L，红细胞沉降率（ESR）52 mm/h。临床诊断：发热待查，败血症。

患者入院后给予华法林（3.0 mg，po，qd）、非那雄胺（5 mg，po，qd）、曲美他嗪（20 mg，po，tid）、氯化钾（1.0 g，po，tid）、螺内酯（40 mg，po，bid）和呋塞米（20 mg，iv，qd）、复方甘草酸苷（100 mL，ivgtt，qd）和双环醇（5 mg，po，tid）、青霉素钠（480万 U，ivgtt，q8h）和左氧氟沙星（0.3 g，ivgtt，bid）。4月26日患者出现牙龈轻度出血，后自行好转，查PT 33.6 s，INR 2.85，未予特殊处理。次日患者体温再次升高到39.0℃，遂将抗菌药物改为哌拉西林钠-他唑巴坦钠（4.5 g，ivgtt，q8h）和比阿培南（0.6 g，ivgtt，bid），其余治疗药物不变。5 月 3 日患者体温恢复正常，但出现腹痛，并呕出少量咖啡样物质，左侧手背出现大片紫斑，立即行胃肠减压并给予注射用生长抑素5 mg静脉持续泵入，qd，急查PT和INR示，血液不凝，INR测不出，大便隐血（－），复查 PT 74.2 s，INR 5.99，立即给予冷沉淀10 U和新鲜冰冻血浆500 mL，并停用华法林。5月4日患者出血症状逐渐缓解，复查PT 18.6 s，INR 1.59，给予氯吡格雷 75 mg，po，qd终身抗血小板治疗。5月5日患者未再出血，感染症状得到控制，痊愈出院。

2 讨论

2.1 华法林相关性出血发生特点

华法林主要不良反应为出血，出血危险性为1%～5%，常见的出血表现为鼻出血、皮肤黏膜出血、牙龈出血，严重者可导致消化道、泌尿道以及颅脑等重要脏器出血而危及生命，其出血的发生主要依赖于INR是否保持在治疗范围内，当INR从2.0～2.9上升至3.0～ 4.4时，出血发生率增加1倍；INR值在4.5～ 6.9时，出血发生率增加4倍；超过 7.0时，出血概率增加 5倍，且与死亡有高度相关性[2]。但病例1患者发生皮下出血时 INR为 2.56，INR最高值仅为 2.70，国内大多数报道的华法林引起的出血病例均在INR＞3.0，而INR在3.0以下的低强度引起的出血较为少见，具体原因不明确，吴明东[2]认为 INR＜3.0时发生的出血与创伤或者胃肠、尿道潜在损伤有关。提醒临床在给予患者服用华法林期间，不仅要监测INR，对于具有高危出血倾向的患者应密切观察其用药后是否有出血情况发生。

华法林的出血多发生在治疗后6～12周[3]，提示华法林在治疗初期，其抗凝作用波动较大，应密切监测PT和INR，一般在治疗初期应每日监测PT和INR，稳定至少2天后可每周监测2～3次至第4周。

2.2 华法林相关性出血发生原因

2.2.1 年龄与出血的关系 年龄被认为是应用华法林出血的独立危险因素，随着年龄增长，肝脏代谢与肾脏排泄能力下降，华法林清除率降低。因此，老年患者对华法林的敏感性增高，更易发生出血等并发症。耿强等[4]对201例65岁以上老年患者口服华法林的安全性研究表明，65岁以上老年患者出血发生率达14.3%。病例2中患者为87岁高龄人群，出血风险性极高，华法林剂量应适当减少，建议60岁以上老年患者，年龄每增加10岁，华法林剂量应降低8%[5]。

2.2.2 患者病理状态对出血的影响 凝血因子主要通过肝脏合成，肝功能异常患者其凝血因子合成能力降低，使机体凝血过程受到影响，从而增强华法林的抗凝作用。文献报道[6]，肝功能受损患者服用华法林后较易发生出血，饮酒过量导致肝损伤以及严重的肝脏疾病患者服用华法林后INR均较高。另外，患者术后处于应激状态，可导致血浆蛋白水平较低，血浆蛋白水平降低可影响华法林的体内分布，导致华法林游离血药浓度明显增加，抗凝作用增强。

2.2.3 药物相互作用可导致出血 上述病例均先后使用较多广谱抗菌药物，广谱抗菌药物的长期使用可抑制肠道细菌产生维生素K，使维生素K生成和吸收减少，导致维生素K依赖性凝血因子的合成障碍，增强华法林的抗凝作用。尤其病例1中的患者在服用华法林期间联合使用氟康唑和左氧氟沙星，此两种药物与华法林存在药动学相互作用。华法林在体内主要经过肝脏CYP2C9代谢，而氟康唑为CYP2C9作用底物，可抑制该酶活性，使华法林代谢减慢，增强其抗凝作用。美国胸科医师协会 （ACCP）发布的抗栓和溶栓指南（2008版）将常见药物对华法林抗凝作用的影响程度分为增强和减弱，并按作用强弱分为较强、强、弱、较弱4个等级，氟康唑对华法林作用的影响定义为较强增强抗凝作用。Turrentine MA[7]报道，6名服用华法林6个月以上的女性患者，服用氟康唑150 mg后，第 2天 PT升高 11%，第 5天PT升高34%，第8天升高2%，半数患者INR超过4.0或发生出血。国内也有文献[8]报道华法林与氟康唑联合应用致INR升至7.31。另外，左氧氟沙星等喹诺酮类抗菌药物可使华法林从血浆蛋白结合部位释放出来，使华法林游离浓度升高，抗凝作用增强。

2.2.4 饮食习惯对华法林抗凝作用的影响 华法林的抗凝血作用和效应能被维生素K1（植物甲萘醌）所拮抗，大剂量维生K1（大于 5 mg）可抵抗华法林的作用1周以上，聚集在肝脏的维生素K1可通过旁路被维生素K环氧化物还原酶所还原。因此，华法林抗凝治疗期间进食富含维生素K的食物应尽量恒定，如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海藻、海带、豆奶、豆腐、寿司、菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶、椰菜、芽菜、包心菜、油菜籽油、黄瓜皮、苣荬菜、芥兰叶、莴苣叶、薄荷叶、绿芥菜、橄榄油、荷兰芹、开心果、紫薰衣草、黄豆、豆油等，以减少或避免其对华法林作用的影响，减少INR的波动。

2.3 华法林相关性出血的处理 华法林出现抗凝过度，INR超出正常范围或患者有高危出血倾向，应立即将华法林减量或停药，监测 INR至目标范围内再从小剂量开始应用。如患者有高危出血倾向者，可口服维生素K11.0～ 2.5 mg，紧急情况可缓慢静脉注射维生素K15～10 mg，当有严重出血或INR＞20，可应用维生素K110 mg、冷冻新鲜血浆或凝血酶原复合物[3]。病例1患者出现皮下出血，出血程度较轻，经停用华法林后症状逐渐缓解，未予特殊处理。而病例2中的患者出现全身多部位出血，尤其伴有消化道出血，经及时果断对症止血处理，并给予新鲜冰冻血浆500 mL后，症状缓解，INR明显降低，避免不良事件的发生。

因此，建议临床在使用华法林期间应注意：①华法林治疗初期应密切监测PT和INR，观察患者用药后是否有出血并发症的发生，如出现抗凝过度，INR超过正常范围，或患者有高危出血倾向，应将华法林减量或停药，待INR降至正常范围后再从小剂量开始应用。②重视华法林抗凝作用的影响因素，关注特殊人群华法林的使用，如老年患者、肝肾功能不全患者或有出血高危因素者，华法林应适当减量，并密切观察患者用药后的出血发生情况。尤其是药物相互作用，应尽量避免使用对华法林抗凝作用有影响的药物，如必须联合使用者，应注意药物剂量的调整。③对于华法林高敏感性体质患者，华法林应从小剂量开始应用，逐渐增加剂量，有条件者可进行华法林基因多态性检测，针对患者个体差异实施个体化给药。

[1]张瑜，游鹏程，郑秋山.115例华法林临床应用调查分析[J].中国药物警戒，2011，8（9）：524-527.

[2]吴明东，丁汀，朱亚兰，等.临床药师参与华法林抗凝治疗的工作体会[J].海峡药学，2010，22（11）：303-304.

[3]张石革.抗凝血药与抗血小板药治疗的药学监护[J].中国药房，2010，21（10）：945-947.

[4]耿强，郭丹杰.65岁以上老年患者口服华法林抗凝的安全性探讨[J].中西医结合心脑血病杂志，2009，7（7）：834-835.

[5]黄智勇，金辉.华法林抗凝作用的影响因素研究进展[J].医学综述，2011，17（3）：449-451.

[6]钟伟，周舍典，彭俊，等.影响华法林疗效诸因素的综合分析[J].中国现代药物应用，2010，4（6）：29-31.

[7]Turrentine MA.Single-dose fluconazole for vulvovaginal candidiasis:impact on prothrombin time in women taking wafarin[J].Obstet Gynecol，2006，107（2 Pt 1）：310-313.

[8]张海英，刘一，李玉珍.华法林与氟康唑联合应用致国际标准化比值升高[J].药物不良反应杂志，2011，13（2）：120-121.