静脉滴注丙种球蛋白治疗无反应性皮肤黏膜淋巴结综合征并发肝功能损害1例

苏锋， 杨惠泉， 李丽丽， 黄玉柱

皮肤黏膜淋巴结综合征是小儿时期一种较常见的急性发热性出疹性疾病。近年来本病的发病率有逐年增高趋势。静脉滴注丙种球蛋白联合应用阿司匹林已成为皮肤黏膜淋巴结综合征的标准化治疗方案。发病第5～10天应用丙种球蛋白可迅速退热，并能明显减少冠状动脉损伤的发生，但有报道发现部分皮肤黏膜淋巴结综合征患儿对丙种球蛋白的初始治疗无效，用药48～72h仍继续发热或体温退而复升，目前将这部分病例称为丙种球蛋白无反应性皮肤黏膜淋巴结综合征，其具体诊断标准和处理方法至今尚未完全统一。现将本科应用丙种球蛋白治疗无反应性皮肤黏膜淋巴结综合征1例，报道如下。

1 病例资料

患儿，男，1岁3个月，2012－11－08因“发热伴咳嗽3d”入院。患儿于入院前3d无明显诱因出现间断发热，热峰40．5℃，伴咳嗽、流涕。入院当日呕吐2次，呕吐物为胃内容物，非喷射状呕吐。大便每日1～2次，为黄色稀糊便。在当地医院考虑“发热原因待查”，抗感染（头孢替安）治疗3d，效果欠佳，仍有发热，且精神、反应较前差，遂转入本院。入院查体：体温40．5℃，呼吸32次／分，脉搏130次／分，体质量15kg，神志清楚，精神差，全身皮肤黏膜无黄染，双下肢无水肿，口唇无皲裂，咽峡部可见少许疱疹，咽部充血。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。心率130次／分，心音有力，节律整齐。腹软，肝脾肋下触及不满意。肛周皮肤无潮红、脱皮。神经系统未见异常。发热第4天（即入院第2天）出现眼球结合膜充血，无脓性分泌物；口唇充血皲裂，躯干部可见弥漫性红色斑丘疹，双侧颈部淋巴结可触及数枚，大小1．0cm×0．5cm，可活动，有触痛。辅助检查：血常规白细胞3．0×109／L，淋巴细胞比率0．29，中性细胞比率0．67，血小板计数427×109／L，血红蛋白113g／L。血生化：谷草转氨酶179U／L，谷丙转氨酶75．60U／L，总 蛋 白 68．69g／L，白 蛋 白37．60g／L，总胆红素49．50μmol／L，直接胆红素24．80μmol／L，补体30．87g／L，补体40．09g／L，超敏C 反应蛋白 54．06mg／L，IgA 0．35g／L，IgM 0．75g／L，IgG 4．66g／L。乙肝表面抗原阴性，甲肝、丙肝抗体阴性。肺炎支原体抗体、结核抗体：阴性。尿、粪常规无异常。胸部X线平片：两肺纹理紊乱，边缘不清，右心缘外可见少许斑片状模糊影。心电图示：窦性心动过速。血培养：阴性。初步诊断为：发热原因待查。予“阿莫西林克拉维酸钾、单磷酸阿糖腺苷”抗感染治疗2d，保肝支持治疗，患儿体温无下降趋势。发热第5天心脏彩超：左冠状动脉内径为2．9mm，右冠状动脉内径2．4mm。结合临床症候群特点综合考虑为皮肤黏膜淋巴结综合征。发热第5天（即入院第3天）给予静脉滴注丙种球蛋白1g／kg，连用2d，口服阿司匹林50mg／（kg·d），分3次服用，治疗后体温恢复正常1d，眼球结合膜充血，皮疹较前减轻。但用丙种球蛋白48h后体温复升达38．7℃，给予布洛芬口服，赖氨匹林静脉滴注，体温降至37．5℃口唇黏膜皲裂明显，出现杨梅舌，考虑为丙种球蛋白无反应性皮肤黏膜淋巴结综合征，发热第9天复查血生化：谷草转氨酶27U／L，谷丙转氨酶24．4U／L，总蛋白75．0g／L，白蛋白30．3g／L，总 胆 红 素 9．65μmol／L，直 接 胆 红 素7．51μmol／L，复查血常规：白细胞24．3×109／L，淋巴细胞比率0．18，中性细胞比率0．77，血小板计数612×109／L，血 红 蛋 白 110g／L，C 反 应 蛋 白105．11mg／L。又再追加1次丙种球蛋白2g／kg静脉滴注，次日热退，观察6d，体温无反复，病程中无出现手足硬肿性水肿及指、趾甲和皮肤交界处出现膜状脱皮。复查心脏彩超：左冠状动脉内径宽2．7mm，右冠状动脉内径宽约2．3mm，复查血常规：白细胞7．6×109／L，淋巴细胞比率0．48，中性细胞比率0．40，血小板计数669×109／L，血红蛋白109g／L，C反应蛋白5．07mg／L。阿司匹林减量至20mg／kg，带阿司匹林、双嘧达莫片等回家治疗观察，门诊随诊，约2周后减至每日4mg／kg，维持6周停药。复查心脏彩超：左冠状动脉内径宽2．4mm，右冠状动脉内径宽约2．1mm，提示左右冠状动脉未见扩张。

2 讨论

皮肤黏膜淋巴结综合征又称川崎病，是一种以全身性中、小动脉炎性病变为主要病理改变的急性热性发疹性疾病。发病年龄以婴幼儿多见，80%在5岁以下，成人罕见［1］。丙种球蛋白可使多数患儿迅速退热，预防或减轻冠状动脉病变发生。但目前大多数文献认为，皮肤黏膜淋巴结综合征患儿在发病10d内接受大剂量丙种球蛋白（2g／kg）和阿司匹林标准化治疗后48～72h仍持续发热（＞38℃），或者给药后2～7d甚至2周内再次发热，并符合至少1项诊断标准者，即为丙种球蛋白无反应型皮肤黏膜淋巴结综合征［2］。本例患儿临床表现符合皮肤黏膜淋巴结综合征的诊断标准，且在治疗中表现为丙种球蛋白无反应性与文献相符。

实验室检查以中性粒细胞升高为主的白细胞显著升高及急性反应物质如红细胞沉降率和C反应蛋白显著升高［3］，这在皮肤黏膜淋巴结综合征急性期非常常见。本例患儿疾病早期白细胞降低、超敏C反应蛋白也非显著升高，且伴有肝功能损害。丙种球蛋白治疗前，皮肤黏膜淋巴结综合征患者血白细胞、中性粒细胞比率均明显升高，接受丙种球蛋白治疗后7～10d血白细胞数量及中性粒细胞比例均明显回落回复至正常水平［4］。本例经过第1次大剂量丙种球蛋白治疗后复查白细胞及C反应蛋白显著升高，之后追加一次丙种球蛋白，再复查血白细胞数量及中性粒细胞比率明显回落，回复至正常水平，且C反应蛋白也恢复正常。本例患儿出现一过性肝损害，经过保肝治疗后很快恢复正常。皮肤黏膜淋巴结综合征引起的肝损害，其机制可能是肝血管周围炎症反应引起肝血管充血所致，肝实质细胞损害可能不太严重，且小儿肝脏代偿功能很强，故临床出现肝损害者并不多见［5］。综上所述，本病例出现上述实验室检查结果与各项研究稍有所不同，笔者认为与疾病早期亦考虑为皮肤黏膜淋巴结综合征可能有关。

目前对于丙种球蛋白无反应性皮肤黏膜淋巴结综合征的再治疗用药及方法也未统一，有待于进一步规范。综合国内外经验，认为如经济条件允许，初始治疗丙种球蛋白应按2g／kg给予，再治疗也应首选丙种球蛋白，剂量按1～2g／kg，必要时应用第3次，再无反应时可改用糖皮质激素或其他药物。若家长经济条件不允许，再治疗也可直接改用糖皮质激素进行观察。关于丙种球蛋白无反应性皮肤黏膜淋巴结综合征的再治疗的优化方案还需要按循证医学开展进一步研究。

［1］ 薛辛东．儿科学［M］．北京：人民卫生出版社，2005：198－201．

［2］ 万宏，李雪迎，杜军保．静脉注射丙种球蛋白无反应型川崎病药物治疗 Meta分析［J］．中国实用儿科杂志，2010，25（7）：551－556．

［3］ 张清友，简佩君，杜军保．风湿热、心内膜炎及川崎病委员会，美国心脏病学会及美国儿科学会川崎病的诊断、治疗及长期随访指南介绍［J］．实用儿科临床杂志，2012，27（13）：1049－1056．

［4］ 何绵宝，潘家华，李晓红．川崎病患儿静脉注射丙种球蛋白前后炎性指标及冠状动脉的变化［J］．安徽医药，2012，16（6）：819－821．

［5］ 王永军，石永生，朱生东，等．川崎病并严重肝功能损害1例［J］．中国小儿急救医学，2010，17（5）：389．