丙基硫氧嘧啶导致抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎12例临床分析

刘建琼 黄坚

丙基硫氧嘧啶导致抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎12例临床分析

刘建琼 黄坚

丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）是硫脲类抗甲状腺药，是目前治疗甲状腺功能亢进症（简称甲亢）最常用的药物之一，常规剂量为150～300mg/d。自Dolman于1993年报道PTU引起抗中性粒细胞胞质抗体（antineutropilcytoplasmicantibody，ANCA）相关性血管炎后[1]，国内外有多个关于PTU与ANCA相关性血管炎关系研究，其结果均发现甲亢患者服用PTU后可出现ANCA阳性，并且少数患者会诱发ANCA相关性小血管炎。笔者通过分析义乌復元医院收治的因服用PTU导致ANCA相关小血管炎的12例患者，以进一步提高对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 选自2003-12-2012-06义乌復元医院收治的临床确诊甲亢、服用PTU后引起的ANCA相关性血管炎的患者12例，均为女性，年龄22～61岁，平均（39.3±3.1）岁；服用PTU 1.6～5.0年，平均（3.2±0.4）年。ANCA相关性小血管炎的诊断标准[2]：（1）服用PTU后新出现ANCA相关小血管炎的临床表现；（2）ANCA检测为阳性；（3）停药后相应的临床表现得到一定程度的减轻，ANCA滴度下降。

1.2 临床表现 12例患者的首发症状中肾脏病变4例，肺部病变4例，发热、关节痛2例，皮肤小溃疡1例，中度正细胞正色素性贫血1例。临床表现：8例患者出现肾脏受累，均有蛋白尿、血尿，其中3例伴肾功能不全。4例行肾活检的患者中纤维性新月体肾炎2例，肾小球局灶节段性坏死1例，肾小球轻微病变1例。4例肾小管间质病变的患者均存在炎症细胞浸润，肾小管轻度萎缩3例，肾间质纤维化1例，免疫荧光检查均为阴性。7例患者累及肺脏，均有咳嗽、咳痰，2例患者伴有咯血。9例患者出现发热、乏力、体重下降，2例患者出现关节痛、肌肉痛，1例患者出现恶心、呕吐等消化道症状。1.3 辅助检查 11例患者表现为环核型ANCA（P-ANCA）及髓过氧化物酶（MPO）阳性，1例胞浆型ANCA（C-ANCA）及蛋白酶3（PR3）阳性。3例患者血肌酐升高，平均（357.85±65.32）μmol/L。8例蛋白尿患者的24h尿蛋白定量平均（2.3±0.6）g。12例患者血红蛋白平均为（75.3± 11.2）g/L，白细胞升高3例，血小板升高5例，血沉平均（78±13）mm/h。5例胸部高分辨CT检查表现为肺泡局部渗出性斑片影，肺间质不规则网状改变。

1.4 结果 12例患者均立即停用PTU，10例予强的松片40～50mg/d，治疗8周后减量，每周减5mg，逐渐停药，疗程4～6个月。2例新月体肾炎患者先予甲基强的松龙针500mg/d静脉滴注，持续3d，后改用强的松片口服，40～50mg/d。有6例患者酌情加用不同的免疫抑制剂，其中有1例联合使用激素及骁悉，症状未缓解，改用爱诺华后仍无效，最终使用雷公藤多甙才使其蛋白尿完全转阴。12例患者均存活，1例需长期透析维持治疗。

2 讨论

血管炎病是一组由不同病因引起而导致血管壁炎症、炎症细胞浸润和（或）血管壁坏死、血管阻塞和组织供血不足的疾病。20世纪80年代中期发现了ANCA，成为原发性小血管炎特异性血清学诊断工具。

Dolman等[1]于1993年报道6例甲亢患者在服用PTU过程中出现关节痛、皮疹、肌肉痛、肺、肾损害等问题，ANCA阳性，停用PTU后病情缓解。国内外多个关于PTU、甲硫咪唑与ANCA相关性血管炎关系的研究报道发现，初发未治疗甲亢患者ANCA的发生率为0～6.7%，服用PTU后ANCA的阳性率可达25%～64%[3]。本文12例患者在服用PTU 1.6～5年后出现血管炎表现，且均为女性患者，考虑与甲亢患者中女性多发有关，但确切的发病机制目前尚不清楚。

ANCA相关性血管炎的临床表现复杂多样,肾是最易受累的脏器。Jenny[4]统计的32例患者中67%患者肾受累,国内李梦涛[5]分析4篇文献中13例PTU相关小血管炎患者发现69.2%患者肾受累,表现为蛋白尿、血尿、肾功能受损。Kawasaki等[6]观察了16例与PTU治疗有关的ANCA阳性肾小球肾炎患者，临床表现为血尿、蛋白尿。和原发性血管炎一样，大多数患者在肾活检时表现为新月体肾小球肾炎或坏死性肾小球肾炎。本组资料中有8例患者出现了肾脏不同程度的损害，轻度的患者仅表现为血尿，严重的表现为肾功能不全、新月体形成。肺也是易受累的重要脏器之一，本组资料中7例患者出现肺受累，其中2例表现为两肺弥漫性浸润病变，出现咯血。血液系统受累亦较明显，本文中12例患者血红蛋白平均为（75.3±11.2）g/L，贫血9例，部分患者出现发热、乏力、体重下降，关节痛、肌肉痛等非特异症状。

一旦确诊ANCA相关性小血管炎，停药是关键。本文中12例患者均立即停药，并根据每例患者具体情况采取不同处理方案。病情较轻的2例仅停药后症状便自行缓解，其他患者均需激素治疗，这与发现时间早晚有关。其中6例患者需加用免疫抑制剂，1例使用激素加骁悉未缓解，又改用爱诺华仍无效，最终使用雷公藤多甙才使其蛋白尿完全转阴。

通过分析这12例患者，笔者发现服用PTU后引起的ANCA相关性血管炎与原发性血管炎的不同点：（1）发病年龄不同。服用PTU引起的ANCA相关性血管炎患者多为年轻人，原发性血管炎却多发于老年人。（2）临床表现不同。服用PTU引起的ANCA相关性血管炎临床表现相对较轻，脏器损害也较轻，多数患者只要及时发现并停药，一般预后良好，本文中除1例需维持性透析治疗外，其余预后良好，这与Branka等[7]报道一致。另外，服用PTU引起的ANCA相关性血管炎往往表现为P-ANCA和MPO阳性，C-ANCA、PR3阳性较少，这与原发性血管炎也有区别。本文12例患者中P-ANCA和MPO阳性11例。

总之，PTU诱发ANCA相关性血管炎在临床上并不少见，少数患者可表现为严重肾、肺功能障碍，它与原发性血管炎的发病机制、临床表现、治疗、预后均有所不同，临床医师应有所认识，并进一步研究。

[1]Dolman K M,Gans R O,Vervaat T J,et al．Vasculitis and antineutrophil cytoplasmic autoantibodies associated with propylthiouracil therapy[J]．Lancet,1993,342(9):651-652．

[2]徐霞,姜静波．丙基流氧嘧啶相关性血管炎的临床分析[J]．现代实用医学,2011,23,(10):1121-1123．

[3]Wada N,Mukai M．Prevalence of serum anti-myeloperoxidase anti-neutrophil cytoplasmic antibodies(MPO-ANCA)in patients with Graves dieases treated with propylthiouracil and thiamazole [J]．Endocr J,2002,49(2):329-334．

[4]Jenny E Gunton,John Stiel．Prevalence of positive antineutrophil cytoplasmic antibodies in patients receiving．Anti-thyroid medication[J]．EuropeanJournalofEndocrinology,2000,142(6):587-590．

[5]李梦涛,曾学军,方卫纲,等．丙基硫氧嘧啶致抗中性粒细胞胞浆抗体阳性患者的临床特点[J]．中华医学杂志,2004,84(24):2082－2085．

[6]Kawasaki Y,Suzuki T,Sike T,et al．A pediatric case of myeloperoxidase-antineutrophil cytoplasmic antibody(AN-cA)－related crescentic glomerulonephritis associated with propylthiouracil treatment for Graves'disease[J]．Neppon Jinzo Gakkai Shi,1998, 40(8):612-617．

[7]Branka Bonaci-Nikolic,Milos M Nikolic．Antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated autoimmune diseases induced by antithyroid drugs:comparison with idiopathic ANCA vasculitides[J]．Arthritis Research&Therapy,2005,7(5):1072-1081．

2012-12-10）

（本文编辑：严玮雯）

322000 义乌復元医院内科（刘建琼）；金华市中心医院（黄坚）