1例甲亢患者服用丙硫氧嘧啶引起肝功能异常的处置分析

杨燕华+任俊

甲状腺功能亢进症（简称：甲亢）是临床常见病和多发病，抗甲状腺药物治疗作为甲亢的主要治疗方法之一。目前最常用的抗甲状腺药物是丙硫氧嘧啶和甲巯咪唑，其主要不良反应有皮疹、粒细胞减少和肝损害等。当患者服用丙硫氧嘧啶发生不良反应时，能否换用甲巯咪唑治疗，是临床药物治疗中常遇到的问题。本文就1例服用丙硫氧嘧啶发生肝功能异常的甲亢患者治疗方案调整进行分析，介绍临床药师在其中发挥的作用。

1 临床资料

1.1一般资料 患者，女，24岁。因"多汗、手抖、心慌1年，加重1月余"入院。

1.2病史 患者1年前无明显诱因出现怕热、心慌、手抖，伴多汗、乏力，多食、易饥，易怒，未予重视，1个月前患者自觉症状加重，查甲状腺功能：TSH<0.005 uIU/mL↓、FT3 29.46 pmol/L↑、FT4>100 pmol/L↑、TRAb11.24 u/L↑；血常规、肝功能正常；考虑甲状腺功能亢进症，予丙硫氧嘧啶片治疗。1个月后，复查肝功能：ALT 119.7U/L↑、AST 41.7U/L ↑，停用丙硫氧嘧啶片，予甘草酸二铵肠溶胶囊保肝治疗。现为求进一步诊疗，拟"甲状腺功能亢进症"入院。

1.3体格检查 T：37℃，P：93次/min，R：20 次/min，BP：141/93 mmHg，身高165 cm，体重53 kg，BMI 19.47 kg/m2。神志清，精神可，体型偏瘦，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹，双眼无突出，颈部对称，气管居中，甲状腺Ⅱ度肿大，未触及结节，质软，无触痛，未闻及血管杂音，双肺（-），心率93次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，双手震颤（+）。

1.4辅助检查 入院第1 d查甲状腺功能：TSH<0.005 uIU/mL↓、FT3 19.76 pmol/L ↑、FT4 78.7 pmol/L↑、TRAb 11.24 u/L↑；肝功能：ALT 43.4U/L↑、AST 20.4U/L；甲状腺彩超：甲状腺弥漫性病变。

1.5临床诊断 ①甲状腺功能亢进症（Graves病）；②肝功能异常。

1.6治疗过程 患者入院后，针对患者的病情，给予富马酸比索洛尔片5 mg Qd控制心率、甘草酸二铵肠溶胶囊 150 mg Tid保肝治疗。经停用丙硫氧嘧啶片、保肝治疗1 w后，患者肝酶下降，建议行131I治疗，患者拒绝。临床药师与医生讨论后，给予甲巯咪唑片10 mg Qd治疗，密观病情变化，监测肝功能；治疗1 w后，复查肝功能：ALT 41.6 U/L、AST 23.4 U/L，考虑患者病情平稳，予以出院。

2 分析与讨论

2.1患者使用抗甲亢药物治疗过程中存在的问题及原因分析 患者因有多汗、手抖、心慌1年，加重1个月就诊，查甲状腺功能：TSH降低，FT3、FT4升高，诊断为甲亢，给予丙硫氧嘧啶片口服治疗，用药1个月后查肝功能示ALT、AST明显升高。

临床药师分析：①患者既往未服用过丙硫氧嘧啶片，肝功能正常；②患者因诊断为甲亢，予丙硫氧嘧啶片治疗，用药1个月后出现肝功能异常，停药后肝酶下降，说明患者的肝功能异常与服用丙硫氧嘧啶片有合理的时间关系；③有研究显示：丙硫氧嘧啶可引起转氨酶升高，多在用药后3 w发生[1]。综合评价，该患者的肝酶升高可能与服用丙硫氧嘧啶相关。

2.2患者药品不良反应的处理措施与甲亢的治疗方案 针对患者由丙硫氧嘧啶引起肝功能异常的病情，临床药师考虑：①根据《中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症（2007）》（简称：指南），丙硫氧嘧啶可引起20%～30%的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1.1～1.6倍[1]；2009年美国FDA发出警告：丙硫氧嘧啶可能增加严重肝损害风险，包括急性肝功能衰竭甚至死亡[2]。该患者ALT已接近正常上限的3倍，为防治病情恶化，故应该停用丙硫氧嘧啶。②有文献报道[3]丙硫氧嘧啶导致肝酶升高可能是免疫介导的肝细胞损伤或变态反应，其损伤程度与药物剂量无关，再次小剂量用药可导致短时间内再次复发。所以，临床药师建议：不能再次使用丙硫氧嘧啶抗甲亢治疗。

对于甲亢的治疗，根据指南，除了抗甲亢药物，还有131I和手术治疗。患者目前尚无手术强适应证；而131I治疗适用于：抗甲状腺药物治疗失败或过敏[1]，但患者对131I 治疗导致甲减有所顾虑，拒绝131I治疗；所以，针对患者情况，临床药师考虑：有文献报道[4]丙硫氧嘧啶与甲巯咪唑所引起肝损害的机制不同，前者多为变态反应性肝细胞损伤，活检显示广泛性或灶性肝坏死，臨床主要表现为血清氨基转移酶水平升高；后者多为胆汁郁积性病变，活检显示肝细胞结构得到保留，有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎，停药后可以缓慢恢复，且其不良反应与剂量相关；也有研究报道[5]：患者在服用抗甲状腺药物后出现肝功能异常，轻者可以加用保肝药物，严密观察下减量用药；也可以换用其他抗甲状腺药物。因此，临床药师建议：该患者可以尝试小剂量甲巯咪唑抗甲亢治疗，且密切监测肝功能。

2.3患者治疗的结果 临床药师与医生讨论后，给予甲巯咪唑片10 mg Qd抗甲亢治疗，甘草酸二铵肠溶胶囊 150 mg Tid保肝治疗。患者服用甲巯咪唑片1 w后，复查肝功能正常。考虑患者病情平稳，予以出院，告知患者出院后每2w监测1次肝功能。

3总结与建议

通过对本例服用丙硫氧嘧啶导致肝功能异常病例的分析，临床药师总结：在服用丙硫氧嘧啶引起肝功能异常，且无手术适应证，并拒绝131I治疗时，可考虑在密切监护下换用甲巯咪唑治疗。临床药师也建议换药后，每2 w监测1次肝功能；且告知患者，如出现厌食、黄疸等类似肝炎症状时，应立即咨询医师或药师。

参考文献：

[1]中华医学会内分泌学分会.中国甲状腺疾病诊治指南-甲状腺功能亢进症[J].中华内科杂志，2007，46（10）：876-885.

[2]Anne， Krejbjerg，Lucia， et alThyroid malignancy markers on sonography are common in patients with benign thyroid disease and previous iodine deficiency[J].Journal of ultrasound in medicine ： official journal of the American Institute of Ultrasound in Medicine， 2015，34（2）：309-316.

[3]连小兰，白耀，戴为信，等.丙硫氧嘧啶导致症状性肝损伤的临床特征及相关因素分析[J].中华内科杂志，2004，43（6）：442-446.

[4]陈家伦，宁光，潘昌玉，等.临床内分泌学[M].第2版.上海：上海科学技术出版社，2012：351-352.

[5]陈灏珠，林果为，王吉耀，等.实用内科学[M].第14版.北京：人民卫生出版社，2013：1218.

编辑/金昊天