性激素结合球蛋白在代谢综合征中的作用

庞晓娜 胡予

（复旦大学附属中山医院老年病科，上海 200032）

代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是与代谢有关的导致心血管疾病的多种危险因素在个体内集结的状态，主要表现为以肥胖（尤其是内脏型肥胖）、糖尿病或糖调节受损及高三酰甘油血症及低高密度脂蛋白胆固醇（high density lipid－cholesterol，HDL－C）血症为特点的血脂紊乱以及高血压。此外，MS亦涉及胰岛素抵抗、高尿酸血症、微量白蛋白尿、持续低度炎性反应及血液纤溶系统异常［1］。性激素与MS的发生有着密切的关系，而性激素结合球蛋白（sex hormone－binding globulin，SHBG）与性激素的浓度、生物活性密切相关。

1 SHBG简介

SHBG的主要作用是结合性激素，避免其被血管吸附以及受到生物和化学的破坏降解以及防止血液循环中性激素的浓度过高，并调节性激素在骨骼、脂肪、肌肉等靶组织中的生物学效应。血液循环中约38.0%的雌激素和44.0%的雄激素与SHBG结合，还有小部分性激素与血清白蛋白结合，仅有极少量游离型性激素可以进入细胞并激活相应的受体而发挥生物效应。血清SHBG水平受代谢、营养状态和激素等的调节。血清SHBG水平的降低可能是高血糖、高血脂等代谢紊乱的危险因素。

2 SHBG与MS发病的关系

20世纪60年代就有文献报道SHBG和胰岛素抵抗的关系，指出糖耐量受损、2型糖尿病、多囊卵巢综合征患者血清中SHBG水平显著降低，而且SHBG与肥胖、高脂血症、高血压等也有关。

一项针对20岁以上成年男性的研究［2］发现，调整年龄、种族、吸烟、饮酒、体育锻炼、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipid－cholesterol，LDL－C）水平、C反应蛋白水平、胰岛素抵抗后，总睾酮和SHBG水平的降低均与MS的发生率增高相关，这种关联独立于传统的心血管疾病危险因素和胰岛素抵抗。Rodriguez等［3］对参加巴尔的摩老龄化纵向研究的部分老年男性随访平均5.8年，发现总睾酮、SHBG与MS的发生率呈负相关，游离睾酮、体质量指数与MS的发生率呈正相关。一项基于2502例70岁以上非糖尿病男性社区人群的横断面研究［4］发现，SHBG水平与MS的各组分均相关；而相比于总睾酮，SHBG与MS相关性更高，且可能是这些关联的起始因素。荟萃分析关于总睾酮、游离睾酮、SHBG与MS的52项观察性研究［5］发现，较之健康人群，MS男性患者中总睾酮、游离睾酮水平较低，女性患者总睾酮、游离睾酮水平较高，高SHBG水平可以降低MS的发病风险。

3 SHBG对MS的作用机制

SHBG主要由肝细胞合成，肝细胞核因子－4α（hepatocyte nuclear factor－4alpha，HNF－4α）是调节SHBG启动子的转录因子，HNF－4α水平可能影响SHBG的转录活性与合成。Selva等［6］研究发现，在转基因小鼠和HepG2细胞中，单糖（葡萄糖或果糖）可下调 HNF－4α，降低SHBG的合成。在HepG2细胞中，HNF－4α的下降与单糖呈剂量依赖关系，同时平行增加的还有细胞内棕榈酸酯。单糖诱导的脂类合成降低了HNF－4α，进而降低了SHBG的表达。由此解释了SHBG作为MS的敏感生物指标的原因。此外，甲状腺激素以及过氧化物酶增殖体激活受体－γ（peroxisome proliferator－activated receptor－γ，PPAR－γ）拮抗剂可能通过减少肝内脂肪生成以及游离脂肪酸合成，从而增加SHBG的表达［7］。有研究［8］认为，SHBG 与 MS的关系是通过脂联素介导的。

人类SHBG启动子包含PPAR的反应原件（PPAR－response element，PPAR－RE），而PPAR具有调节血糖稳态和脂肪酸代谢的作用。多囊卵巢综合征患者服用罗格列酮（PPAR－γ激动剂）后，血清SHBG 水 平 升 高。研 究［9］表 明，PPAR－γ 抑 制 了SHBG在肝细胞中的表达，PPAR－γ水平和活性的差异影响了血清SHBG的水平，并且血清SHBG水平与PPAR－γ2编码序列的基因多态性有关。PPAR－γ2密码子12脯氨酸替换为丙氨酸与胰岛素的敏感性有关。Mousavinasab等［10］对202例芬兰青年人的研究发现，PPAR－γ2的基因多态性影响血清SHBG的水平。

4 SHBG与MS主要表现的关系

4.1 SHBG与肥胖 脂肪分布存在性别差异，男性脂肪多分布于腹部，而女性脂肪多积于臀部，这种差别在一定程度上解释了男女代谢谱和心血管疾病危险的差异。相关研究［11］表明，男性内脏脂肪的堆积与血清雄激素呈负相关，这也部分解释了低雄激素与MS的关系；女性血清低SHBG水平与内脏脂肪具有更大的相关性。

Akin等［12］测定350例绝经前期肥胖女性的SHBG水平，发现低SHBG组体质量、腰围均高于高SHBG组。线性回归分析发现，在绝经前期的妇女中，体质量指数是SHBG显著的独立预测因子。在健康青年男性中，体质量、体质量指数、体脂量、躯干脂肪含量与SHBG水平成反比。这种关系可能由脂肪因子介导，瘦素和脂联素与SHBG水平分别成反比和正比关系。SHBG水平随着体质量、体质量指数、体脂量的增加而降低，其中与躯干脂肪含量关联最大［13］。

4.2 SHBG与高脂血症 血清HDL－C与 MS的发病呈负相关，对心血管系统具有保护作用；而LDL－C可作为MS致病危险因素。一项老年人的横断面研究［14］发现，在男性、女性中，独立于腰围、胰岛素抵抗，低SHBG与高三酰甘油、低HDL－C的血脂异常均相关。Lewis等［15］对1137例血脂异常的门诊病人进行研究，在男性、女性中，SHBG均与三酰甘油成反比，与HDL－C成正比。

4.3 SHBG与高血压 流行病学研究表明，男性和女性在血压水平、原发性高血压患病率等方面存在着差异，提示性激素与高血压的发生发展有关。雌二醇可能通过对血管内皮的有利影响而对女性高血压起保护作用，而男性高血压患者中雄激素水平明显降低。关于SHBG与血压的直接研究较少，结论不一。

Cuadros等［16］对574例绝经期妇女进行回顾性研究，发现SHBG水平与收缩压成反比。在一项基于瑞典人群的队列研究［17］中，对中年女性进行横断面分析，MS组SHBG水平与舒张压成反比，非MS组雌二醇与收缩压成反比，SHBG与舒张压成反比。在西班牙青少年横断面研究［18］中分析发现，SHBG水平与高血压发生呈负相关。De Sousa等［19］发现，肥胖的青春期女性中，睾酮与收缩压、舒张压均密切相关，而SHBG与血压相关性较弱。

4.4 SHBG与胰岛素抵抗、血糖异常以及2型糖尿病 胰岛素抵抗是2型糖尿病和MS的易患因素，同时也是心血管疾病的独立危险因素。研究［20］发现，在绝经女性中低SHBG与胰岛素抵抗有显著的相关性。Rajala等［21］报告了一项438例55岁男性的横断面研究，发现胰岛素抵抗与总睾酮和SHBG均呈正相关，经过体质量指数、总睾酮等因素匹配后，SHBG与胰岛素抵抗仍具有显著的关联，由此推断，总睾酮与胰岛素抵抗之间的关联可能是由SHBG介导的。另外，Tsai等［22］关于非糖尿病中年男性的研究发现，校正体脂因素后，SHBG仍与胰岛素抵抗独立相关，而总睾酮、游离睾酮与胰岛素抵抗的关联不能独立于体脂因素。然而，也有相反的结果，Yeap等［23］关于非糖尿病老年男性横断面研究发现，总睾酮和游离睾酮的降低和胰岛素抵抗的发生均有相关性，而调整可能的混杂因素后，SHBG与胰岛素抵抗不相关。这两种不同的结果可能与样本量、年龄、种族等因素有关。

SHBG可能通过非雄性激素依赖的机制参与2型糖尿病的发生。一项美国马萨诸塞州男性老龄化研究［24］对1709例40～70岁的男性随访7～17年，发现调整年龄、体质量指数、高血压等因素后，SHBG与2型糖尿病的发病风险相关，匹配总睾酮或者游离睾酮后，两者仍有显著的相关性。基于Pizarra队列的前瞻性研究［25］发现，在男性中总睾酮水平与肥胖、2型糖尿病以及MS的风险呈负相关，而女性的总睾酮水平与胰岛素抵抗的风险呈正相关。无论男性还是女性，SHBG水平与2型糖尿病、肥胖的发病风险呈负相关。发表于JAMA杂志的荟萃分析［26］得出这样的结论：高水平的SHBG对男性和女性2型糖尿病的发生均具有保护作用，前瞻性研究发现在女性中高SHBG水平可降低80.0%的2型糖尿病发病风险，而男性中较高的SHBG水平可降低52.0%的2型糖尿病发病风险。非糖尿病患者中，经过多变量调整后，糖化血红蛋白与SHBG呈负相关。

综上所述，SHBG与2型糖尿病、MS的发生具有相关性，血清SHBG水平降低可能是心血管疾病的独立危险因素。

［1］中华医学会糖尿病学分会代谢综合征研究协作组.中华医学会糖尿病学分会关于代谢综合征的建议［J］.中华糖尿病杂志，2004，12（3）：156－161.

［2］Li C，Ford ES，Li B，et al.Association of testosterone and sex hormone－binding globulin with metabolic syndrome and insulin resistance in men［J］.Diabetes Care，2010，33（7）：1618－1624.

［3］Rodriguez A，Muller DC，Metter EJ，et al.Aging，androgens，and the metabolic syndrome in a longitudinal study of aging［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（9）：3568－3572.

［4］Chubb SA，Hyde Z，Almeida OP，et al.Lower sex hormonebinding globulin is more strongly associated with metabolic syndrome than lower total testosterone in older men：the Health in Men Study［J］.Eur J Endocrinol，2008，158（6）：785－792.

［5］Brand JS，van der Tweel I，Grobbee DE，et al.Testosterone，sex hormone－binding globulin and the metabolic syndrome：a systematic review and meta－analysis of observational studies［J］.Int J Epidemiol，2011，40（1）：189－207.

［6］Selva DM，Hogeveen KN，Innis SM，et al.Monosaccharide－induced lipogenesis regulates the human hepatic sex hormonebinding globulin gene［J］.J Clin Invest，2007，117（12）：3979－3987.

［7］Pugeat M，Nader N，Hogeveen K，et al.Sex hormone－binding globulin gene expression in the liver：drugs and the metabolic syndrome［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，316（1）：53－59.

［8］Gannagé－Yared MH，Khalife S，Semaan M，et al.Serum adiponectin and leptin levels in relation to the metabolic syndrome，androgenic profile and somatotropic axis in healthy non－diabetic elderly men［J］.Eur J Endocrinol，2006，155（1）：167－176.

［9］Selva DM，Hammond GL.Peroxisome－proliferator receptor gamma represses hepatic sex hormone－binding globulin expression［J］.Endocrinology，2009，150（5）：2183－2189.

［10］Mousavinasab F，Tähtinen T，Jokelainen J，et al.The Pro12Ala polymorphism of the PPAR gamma 2gene influences sex hormone－binding globulin level and its relationship to the development of the metabolic syndrome in young Finnish men［J］.Endocrine，2006，30（2）：185－190.

［11］Blouin K，Boivin A，Tchernof A.Androgens and body fat distribution［J］.J Steroid Biochem Mol Biol，2008，108（3－5）：272－280.

［12］Akin F，Bastemir M，Alkis E，et al.Associations between sex hormone binding globulin and metabolic syndrome parameters in premenopausal obese women［J］.Indian J Med Sci，2008，62（10）：407－415.

［13］Vanbillemont G，Lapauw B，De Naeyer H，et al.Sex hormone－binding globulin at the crossroad of body composition，somatotropic axis and insulin／glucose homeostasis in young healthy men［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2012，76（1）：111－118.

［14］Onat A，Hergenc G，Karabulut A，et al.Serum sex hormonebinding globulin，a determinant of cardiometabolic disorders independent of abdominal obesity and insulin resistance in elderly men and women［J］.Metabolism，2007，56（10）：1356－1362.

［15］Lewis JG，Borowski KK，Shand BI，et al.Plasma sex hormone－binding globulin，corticosteroid－binding globulin，cortisol，and free cortisol levels in outpatients attending a lipid disorders clinic：a cross－sectional study of 1137subjects［J］.Horm Metab Res，2010，42（4）：274－279.

［16］Cuadros JL，Fernández－Alonso AM，Cuadros AM，et al.Body mass index and its correlation to metabolic and hormone parameters in postmenopausal Spanish women［J］.Gynecol Endocrinol，2011，27（9）：678－684.

［17］Shakir YA，Samsioe G，Nyberg P，et al.Do sex hormones influence features of the metabolic syndrome in middle－aged women A population－based study of Swedish women：the Women＇s Health in the Lund Area（WHILA）Study［J］.Fertil Steril，2007，88（1）：163－171.

［18］de Oya I，Schoppen S，Lasunción MA，et al.Sex hormonebinding globulin levels and metabolic syndrome and its features in adolescents［J］.Pediatr Diabetes，2010，11（3）：188－194.

［19］de Sousa G，Brodoswki C，Kleber M，et al.Association between androgens，intima－media thickness and the metabolic syndrome in obese adolescent girls［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2010，72（6）：770－774.

［20］Akin F，Bastemir M，Alkis E，et al.SHBG levels correlate with insulin resistance in postmenopausal women［J］.Eur J Intern Med，2009，20（2）：162－167.

［21］Rajala UM，Keinänen－Kiukaanniemi SM，Hirsso PK，et al.Associations of total testosterone and sex hormone－binding globulin levels with insulin sensitivity in middle－aged Finnish men［J］.Diabetes Care，2007，30（4）：e13.

［22］Tsai EC，Matsumoto AM，Fujimoto WY，et al.Association of bioavailable，free，and total testosterone with insulin resistance：influence of sex hormone－binding globulin and body fat［J］.Diabetes Care，2004，27（4）：861－868.

［23］Yeap BB，Chubb SA，Hyde Z，et al.Lower serum testosterone is independently associated with insulin resistance in non－diabetic older men：the Health In Men Study［J］.Eur J Endocrinol，2009，161（4）：591－598.

［24］Lakshman KM，Bhasin S，Araujo AB.Sex hormone－binding globulin as an independent predictor of incident type 2diabetes mellitus in men［J］.J Gerontol A Biol Sci Med Sci，2010，65（5）：503－509.

［25］Soriguer F，Rubio－Martín E，Fernández D，et al.Testosterone，SHBG and risk of type 2diabetes in the second evaluation of the Pizarra cohort study［J］.Eur J Clin Invest，2012，42（1）：79－85.

［26］Ding EL，Song Y，Malik VS，et al.Sex differences of endogenous sex hormones and risk of type 2diabetes：a systematic review and meta－analysis［J］.JAMA，2006，295（11）：1288－1299.