心脏再同步治疗无应答原因及预防措施

张宾，田福利

心力衰竭（心衰）是危害人类健康的一大杀手，是多种器质性心脏病的晚期表现，严重影响心脏病患者预后和生存率。心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）用于治疗心衰已有10余年，适应证已经从Ⅲ类变为Ⅰ类，越来越多的患者从中获益，但仍有大约30%的患者不能实现临床获益，即置入CRT后患者临床症状无改善，此种现象称为CRT无应答，积极寻找其原因是临床工作者不断探索的目标。本文结合最新的研究进展，从适应证的选择、左室电极置入部位、术后程控、优化药物治疗等方面给予阐述。

1 适应证的选择

严格按照适应证选择患者是提高CRT应答的重要条件，包括：①QRS波的时限。根据我国指南，QRS≥120ms是CRT的适应证，尽管一些研究显示QRS波＜120ms可以使部分患者获益[1]，但大部分QRS波＜120ms的患者不能从中获益，只有当有明确证据表明确实存在心脏收缩不同步时才能获益。常用的检查方法为心脏彩超，特别是组织多普勒超声（TDI），可以直观地发现心脏收缩延迟部位，研究显示TDI下间隔至侧壁的延迟＞65ms效果明显。CRT的理论基础是提高心室收缩的同步性尤其是左室的同步性，完全性左束支阻滞患者左室内多存在严重的不同步，因此CRT应答率高。完全性右束支传导阻滞虽然QRS波≥120ms，但研究显示部分完全性右束支传导阻滞患者置入CRT后反而会加重心衰[2]，其原因在于部分完全性右束支传导阻滞患者不存在室间及左室室内不同步，置入CRT后反而导致室间及左室室内不同步，因此完全性左束支阻滞也是提高CRT应答的独立因素。②是否为非缺血性心肌病。研究显示，缺血性心肌病患者无应答反应率较非缺血性患者明显增高，尽管指南中同等考虑了缺血性心肌病和非缺血性心肌病，但多项研究提示非缺血性心肌病患者左室舒张末压降低和左室射血分数的改善优于缺血性心肌病[3]，原因是对CRT的应答受心肌瘢痕和存活心肌的面积大小的影响，非缺血性心肌病无坏死心肌，心肌电活动无异常，因此应答率较高，而既往发生过心肌梗死的患者，由于存在坏死心肌，因此CRT无应答率较高。③是否为窦性心率。CRT能够提高房室、室间及左室内的同步性，临床中房颤患者CRT应答率较窦性心率者低是因为房颤患者存在房室失同步，且心室率不易控制导致CRT心室夺获受影响。对于心脏再同步化治疗及埋藏式心脏自动除颤器（CRTD）的患者还需警惕快房颤心室率引起的误放电，此类患者应充分应用减慢心率的药物，阵发性房颤患者可考虑药物复律、电复律或房室结消融，以保证心率起搏比例在85%以上[4]。

2 左室电极的置入部位

左室电极的置入位置是CRT有无应答的主要影响因素，理论上其置入位置应当位于左室收缩最晚的部位，但由于受到血管变异、畸形、心脏结构改变等因素的影响，临床上左室电极往往不能置入最理想的部位。对于置入部位早先倾向于中侧壁[5]，现在通过组织同步显像（TSI）发现尽管许多患者左室中侧部收缩速度达峰时间最晚，但有相当一部分患者左室后侧壁及下壁激动延迟，还有一部分最大延迟位于间隔，因此采用个体化处理，在左室激动最晚的部位放置电极能够更加促进左室收缩同步性，使左室做功更加有效，提高射血分数。

研究显示，侧后壁或游离壁起搏比前壁起搏更能够提高射血分数、逆转左室重构[6]，但由于管状静脉系统变异较大，最晚激动部位可能无合适的靶静脉，且缺血性心肌病还须避开梗死瘢痕区（在瘢痕区起搏会大大降低应答率），再加上已经放置的电极不能固定或者脱位、阈值太高、膈肌刺激等，电极放置不能一概而论。现主张使用MRI、冠脉CT等术前了解冠状静脉系统，再通过心内膜标测确定心室最晚激动点以指导电极的放置；近年来，随着超声应用的推广，特别是TDI的应用，能够更加直观地发现心脏机械收缩延迟部位，结合可调整的V-V延迟，可指导术中更好地选择电极靶静脉。研究显示采用TDI指导术中左室电极定位，临床效果显著[7]，此外也可应用组织速度成像定量评价局部收缩达峰时间，确定收缩最晚的部位，指导术中起搏电极的放置。目前市场上新型电极更细，有利于细小分支的置入，及通过程控减少膈肌刺激，增加手术成功率。对于靶静脉狭窄可以采用冠脉球囊扩张技术，Luedorff等[8]报道了一项单中心的研究，对31例冠状静脉靶静脉狭窄的患者采用球囊扩张血管成形方法将左室电极放入靶静脉，成功率为99%，且并发症少。在其研究中，一般使用2.5mm～3.0mm球囊对靶静脉扩张后成功置入电极，此种方法的优点是操作比冠状动脉容易，对于导丝的要求不高，普通硬度即可，并且冠状静脉不容易发生弹性回缩，扩张效果比较理想，即使发生夹层，也不像冠脉夹层那样危险需要紧急处理。对于起搏阈值不高的患者可以考虑保留导丝的方法，但该方法存在后期脱位的风险，无理想靶静脉的患者，尽量不要置入心大静脉。汪箐峰等[9]对2004年～2010年在复旦大学附属中山医院心内科121例慢性心功能不全患者分组置入不同静脉研究显示，心大静脉组无反应率为67%，死亡率15%，均较非心大静脉组高，因此对于无理想靶静脉的患者应尽量考虑胸腔外科微创开胸心外膜置入。目前左室电极位置的选择还是存在许多的争议，手术方法也比较多，大多数研究表明侧壁及侧后壁置入左室电极无论是对血流动力学还是心肌重构都较其他部位更理想，建议尽量不要将左室电极放置到左室前壁、前侧壁或心尖部。近年来有一些作者强调个体化选择置入部位，但仍须大规模临床试验证实。

3 优化治疗

成功置入CRT后不等于手术彻底成功，还要看患者的临床获益。CRT后不程控或者说不合理的程控导致患者CRT应答率下降是临床上常见的问题，合理有效的程控可以大大提高CRT疗效。目前主要方法是：①优化AV、VV间期。通过优化AV、VV间期，可以提高心房心室间及双室间的同步化运动，避免房室传导延迟和左右室激动顺序不同步。优化AV间期的本质就是优化左室的前负荷，目前多采用Ritter法、评价二尖瓣舒张期过瓣血流的速度积分等。优化VV间期本质是使心室激动顺序恢复正常，并使室间隔和游离壁收缩协调，从而提高心脏机械收缩效率。根据上述理论，目前VV间期的优化主要是在超声心动图和TDI指导下进行，多采用主动脉瓣口收缩期跨瓣血流时间速度积分。超声优化AV、VV间期可参考体表心电图，寻找最窄QRS波时相，这也是一种非常好的方法[10]，而心内电图法（如圣犹达公司的一键优化功能）简便、无创，结果同超声优化相近，进一步提高了优化时间，以避免超声操作带来的偏差，小样本多中心研究也均显示其有较好的效果[11]。②提高患者的起搏心率。除了对AV、VV间期优化外，对存在窦性心动过缓的患者，还可进行心率优化。Voss等[12]认为可适当提高窦性心动过缓患者的起搏心率，他们将70例存在窦性心动过缓的患者起搏心率设为70次/分，结果发现心率从40次/分提高到70次/分的过程中，心脏输出量有了明显的增加，且不会影响每搏输出量；同时研究者还认为窦性心动过缓会影响患者对治疗心衰用药的反应（特别是β受体阻滞剂的使用），适当提高起搏心率则可以解决这一问题。③嘱患者定期随访。目前在临床中比较突出的问题是患者随访的依从性差，这与医患教育及意识有关。同时，医生不重视程控导致患者程控调整随访较差，因此加强程控培训至关重要。一项CRT置入中心的国际问卷[13]共调查了2007年1月到2008年1月间来自不同国家的108例患者，发现置入CRT后有约17.3%的患者未进行任何优化，66.5%的患者使用超声优化AV间期，53.6%的患者优化了VV间期，只有13.6%的患者使用TDI优化VV间期，无人利用TDI优化AV间期，而实际上，对于无应答患者使用TDI优化VV、AV间期更重要，因为通过TDI程控可增加CRT疗效，更有助患者心率稳定。

4 药物治疗

药物是治疗慢性心力衰竭的基础，贯穿了疾病整个过程，即使对于CRT超反应的患者，术后也应当规律服药治疗[14]，而手术后停药和不规律服药都是导致CRT效果不好的主要原因。慢性心衰不仅是心脏机械活动的衰竭，也意味着神经内分泌系统的激活。交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统的激活会加速心脏衰竭，经典的药物治疗，强心、利尿、扩血管加上β受体阻滞剂及血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）类等均可改善患者预后，而对于心率较快患者采用药物治疗减慢心率，也可以提高CRT疗效。

CRT无应答原因比较多，提高CRT应答应当是贯穿从适应证选择到手术技术和策略确定，再到术后管理的全过程；在对CRT的应答评价中，可通过症状或预后或者两者结合进行。临床医生，尤其是CRT置入医生应该不断地深入研究，积极寻找提高CRT有效性的方法，为缓解患者痛苦而进行探索。

[1] Achili A,Sassara M,Ficili S,et al. Long term effectiveness of cardiac resynchronization therapy in patiens with refractory heart failure and“narrow”QRS[J]. J Am Coll Cardiol,2003,42(12):2117.

[2] Abraham WT,Fisher WG,Smith AL,et al. Cardiac resnchronizationg in chronic heart failure[J]. N Engl J Med,2002,346(24):1845-53.

[3] Woo GW,Petersen-Stejskal S,Johnson JW,et al. Ventricular reverse remodeling and 6-month outcomes in patiens receiving cardiac resynchronization therapy:analysis of the MIRACLE study [J]. J Interv Card Electrophysiol,2005,12(2):107-13.

[4] 王涛,王野. 影响心脏再同步化应答的新认识[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志,2010,24(2):177.

[5] 金炜,李娟. 心脏再同步化治疗中的左室起搏部位[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志,2009,23(4):297.

[6] Kass DA. An epidemic of dyssynchrony:but what does it mean[J]. J Am Coll Cardiol,2008,51(1):12-7.

[7] Swedberg K Anderson B,Leclerq CH,et al. Management of chroic heart failure[M]. In Camm JA,Luscher TF,SernuysPW. The ESC Textbook of Caidiovascular Medicine. Maklen Blackwell Publishing Co,2006:721-57.

[8] Luedorff G,Grove R,Kranig W,et al. Different venous angioplasty manoeuvres for successful implantation of CRT devices[J]. Clin ResCardiol,2009,98(3):159

[9] 汪菁峰,宿燕岗,柏瑾,等. 左室起搏电极部位对心脏再同步化治疗疗效的影响[J]. 中国心脏起搏与心电生理杂志,2012,26(1):22-4.

[10] Bertini M,Ziacchi M,Biffi M,et al. Interventricular delay interval optimization incardiac resynchronization therapy guided by echocardiography versus guidedby electrocardiographic QRS interval width[J]. Am J Cardiol,2008,102(10):1373-7.

[11] 卢喜烈. 心电图各波段与间期[J]. 心电图杂志,2012,1(1):2.

[12] Voss F,Becker R,Hauck M,et al. The basic pacing rate in CRT patiens the higher the better[J]. Clin Res Cardiol,2009,98(4):219-23.

[13] Gras D,Gupta MS,Boulogne E,et al. Optimization of AV and VV delays in the realw orld CRT patient population an intermational survy on cuiirent clinicalpractice[J]. PACE,2009,32(Suppl1):S236.

[14] 周清华. 心力衰竭患者室内阻滞对QT间期和运动心功能的影响[J].中国医药,2010,5(6):489-491.