特殊人群冠心病的抗栓治疗策略

刘亚忠，曹雪滨

血栓形成在冠状动脉粥样硬化及其并发症的发生发展中占有非常重要的地位，血栓事件是冠心病最严重的并发症之一，致残率及死亡率非常高，抗栓治疗已成为冠心病治疗的基石。抗栓治疗包括抗血小板治疗和抗凝治疗及溶栓治疗，但冠心病的临床特征多变，抗栓的策略也不相同，目前还没有针对所有人群的统一抗栓治疗方案。本研究将对特殊人群冠心病的抗栓治疗策略作一综述。

1 老年冠心病患者的抗栓策略

老年冠心病患者面临着卒中和应用抗栓药物导致出血的高风险，虽然老年人均可从阿司匹林和氯吡格雷治疗方案中获益，但在这个特殊人群中平衡应用阿司匹林、氯吡咯雷、华法林的安全性是非常重要的[1]。相对于一般人群，老年人在急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低，阿司匹林的剂量建议不超过100 mg，在该剂量基础上，所有老年冠心病均有获益，65岁以上患者或高危患者的受益更加明显；但将阿司匹林剂量增加至每日300 mg以上，并不能增加有效性，却增加了胃肠道出血的风险。

在美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）制订的2012年不稳定心绞痛（UA）/非ST段抬高心肌梗死（NSTEMI）指南中，特别针对不同年龄段的STEMI溶栓治疗给出了不同剂量方案，包括①氯吡格雷：年龄＜75 岁者负荷量300 mg；年龄＞75岁者不给负荷量，维持75 mg；②伊诺肝素：年龄＜75岁者30 mg静脉输注（IV）负荷，15 min后1 mg/kg（最大100 mg）皮下注射，q12 h；年龄＞75岁者无负荷，0.75 mg/kg（最大75 mg）皮下注射，q12 h，维持至经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）或最长住院时间8天。

美国预防工作组2009年版指南对年龄≥80岁的人群抗栓治疗建议如下：在无胃肠道出血危险因素以及耐受出血的人群中，80岁以上老年人的净获益可能是最大的；但由于证据不足，不能对年龄≥80岁的人群使用阿司匹林一级预防心脑血管疾病的风险和净获益做出评估；对于此类人群，医生必须先与患者共同讨论阿司匹林的潜在获益和可能风险，决定是否使用阿司匹林。

2 急性冠脉综合征合并消化道出血的抗栓策略

急性冠脉综合征（ACS）和消化道出血常伴随出现，是非常棘手的临床问题，治疗中必须同时兼顾预防出血和抗栓治疗[2,3,5,6]，做到个体化用药。日本学者发现，在70岁及以上的老年人中，抗栓药物相关的胃肠道损伤呈增高趋势[7]。Sakamoto等[8]设计的消化道出血患者病例对照研究中显示，服用阿司匹林的患者中出血事件的发生率较对照组升高了5.5%～7.7%，而消化道出血会显著增加ACS患者近期和远期不良结局，而由于出血导致的抗血小板治疗过早停用可能会导致患者的临床结局更差。

美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国胃肠道疾病学会（ACG）/AHA2008专家共识指出由于抗血小板制剂（如阿司匹林）会增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险，故对于高危患者，应给予必要的胃肠道保护性治疗；中低危人群（既往无溃疡病史，无消化道出血病史，有消化不良症状，年龄超过60岁，使用糖皮质激素）使用阿司匹林+粘膜保护剂；高危人群（有溃疡病史，消化道出血病史，使用双联抗血小板治疗并联用抗凝药物）使用阿司匹林+粘膜保护剂+质子泵抑制剂（PPI）。

合并消化道出血的ACS患者行PCI术后患者，如无阿司匹林抵抗、过敏均建议给予阿司匹林325 mg/d，持续（1～6）个月：①金属裸支架置入术后至少应用1个月；②雷帕霉素药物涂层支架置入术后至少应用3个月；③紫杉醇药物涂层支架置入术后6个月。此后建议阿司匹林（75～325）mg/d，长期坚持服用。氯吡咯雷：建议服用75 mg/d：①金属裸支架置入术后至少应用1个月，最好12个月（如发生出血的风险性增加，至少2周）；②药物涂层支架置入术后建议至少应用12个月[10]。

双重抗血小板治疗方案会显著降低ACS患者，特别是PCI患者的死亡率，但出血风险也会随之明显增加。REACE研究显示，ACS患者合并大出血发生率为2.3%～4.8%。最常见的出血部位是消化道，占所有出血部位的31.5%。一项回顾性研究表明，ACS患者合并严重消化道出血的发生率为3%，而ACS合并胃肠道出血的患者预后差，较无胃肠道出血的患者相比死亡率会明显升高，可高达36.3%。

ACS的出血并发症及处理：①轻微出血患者可继续应用抗栓药物治疗；②严重出血者应停用抗血小板药物并中和或逆转抗栓作用；③由于阿司匹林和氯吡咯雷均是不可逆的抗血小板药物，因此只有补充新鲜血小板才能逆转抗血小板作用，病情危重时需要输注血小板。

3 冠心病合并外科手术的抗栓策略

3.1抗栓治疗的策略选择抗栓治疗包括抗凝、抗血小板治疗，广泛应用于心血管疾病的治疗，尤其是接受冠脉介入治疗（PCI）置入药物支架的患者，应至少接受1年的双联抗血小板治疗。怎样平衡出血及支架内血栓形成风险已成为临床上常需考虑的难题。

PCI术后患者非心脏外科手术（NCS）停用抗血小板药物的主要风险有：①支架内血栓形成风险增加；②患者死亡和发生急性心肌梗死的风险增加。而此类风险最常发生在支架置入术后1个月内、支架尚未完成完全内皮化时。

对策：术前应避免支架置入术或PCI术，除非有较强的适应证。①如果外科手术预计在6周内进行，建议首选球囊成形术，避免支架置入；②如果外科手术预计在6周内至1年内进行，或有出血倾向的患者不能或不希望接受氯吡咯雷治疗，应首选金属裸支架；③如果外科手术预计在1年后进行，可置入药物涂层支架。

ACCF/AHA2009外科围手术期抗栓策略认为：对于稳定型冠心病患者，NCS前不建议常规预防性行冠脉血运重建治疗；选择性NCS推荐在以下时间开展：金属裸支架（BMS）置入后（4～6）周以上或药物洗脱支架（DES）12个月以上；单纯球囊扩张术后4周以上；置入BMS的PCI术后至少6周，最好3个月以上；置入DES的PCI术后12个月以上。如果病情允许支架术后施行外科手术时应当继续抗血小板治疗；需要施行脊柱、颅脑、眼外科手术或经尿道前列腺切除术者在围手术期需终止抗血小板治疗；存在支架内血栓高风险的患者外科围手术期需要停用抗血小板治疗时需加强监护并严密观察；外科手术前停用双联抗血小板治疗，围手术期可以考虑使用肝素或替罗非班过渡治疗，但目前还缺乏支持这种处理策略的有力证据。

3.2围手术期抗凝治疗策略选择围手术期过渡抗凝治疗是指中断维生素K拮抗剂时国际标准化比值（INR）未达标情况下可应用短效抗凝药，例如皮下低分子肝素（LMWH）或静脉普通肝素，通常给予治疗剂量（8～10）d，使APTT延长（1.5～2）倍，尤其适用于严重肾功能不全，或依赖透析治疗患者。须在术前（4～6）小时停用，术后复用与LMWH相同，采用术前剂量静脉输注。

需加强抗凝治疗的患者包括：心房纤颤（房颤），房颤卒中风险评分（CHADS2）为（3～4）分，停用华法林期间发生过血栓栓塞，置入双叶主动脉机械瓣并具有卒中危险因素：如既往卒中、体循环栓塞、短暂性脑缺血（TIA）、高血压、糖尿病、慢性心力衰竭（CHF），年龄＞75岁，静脉血栓栓塞症（VTE）患者在过去（3～12）个月有非严重性血小板减少，需治疗的恶性肿瘤，复发VTE等。

3.3个体化抗凝策略选择对于血栓栓塞或卒中风险高的患者，围手术期应以抗栓治疗为主，预防出血风险为辅，因为其血栓栓塞事件的危险性远超过出血造成的风险。因此，需要给予过渡性抗凝治疗，或围手术期继续抗栓治疗。对于中度血栓栓塞风险的患者，应通过对患者个体化的风险评估，采用更具有针对性的抗凝策略，抗凝治疗需要提早结束、加强监测、降低强度，同时加强预防出血。对于低度血栓栓塞风险的患者，由于其发生血栓的风险较低，因此应将预防出血放在首位，如给予过渡性抗凝治疗，也应提早结束以防出血。对于接受牙科、皮肤科小手术或白内障摘除术的患者，无论正在使用维生素K拮抗剂（VKA）或是阿司匹林，均建议在围手术期继续使用，但如正使用氯吡格雷，建议在术前至少5天，最好10天停用。

VKA：由于停用华法林5个半衰期相当于至少停用5天，其抗凝作用才能消失[4]，而特殊人群如老年人抗凝作用可能保持更长时间，因此建议术前约5天停用华法林，如出凝血机制正常则术后（12～24）小时可复用；对于血栓栓塞危险分层为中危以上者，在进行出血风险较低的手术时，应进行过渡性抗凝治疗[11]。

抗血小板药物：阿司匹林的最大抗血小板作用出现在服用后数分钟，而氯吡咯雷75 mg/d需要（5～10）天才能达到最大抗血小板作用，采用（300～600）mg/d负荷量时，则服药后（12～15）小时即可出现最大抗血小板作用。

心血管事件高危患者接受NCS时如正在服用阿司匹林，建议继续阿司匹林治疗，而心血管事件低危者建议术前（7～10）天停用阿司匹林；接受双联抗血小板治疗而需冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗的患者可继续阿司匹林治疗，但需在术前5天停用氯吡咯雷/普拉格雷[18-21]。

4 冠心病合并心房纤颤的抗栓策略

冠心病需抗血小板治疗减少心血管事件，房颤需口服抗凝药降低脑卒中等血栓栓塞事件；冠心病合并房颤的抗凝治疗难点在于这两类药物并不能完全替代，而联用抗血小板和抗凝药物又面临着增加出血的风险。

ACC/AHA房颤指南指出，所有房颤患者（除外孤立性房颤或有禁忌症者），均建议行抗栓治疗以预防血栓栓塞，同时应根据患者发生卒中和出血的绝对危险性、个体相对危险性和实际获益，合理选择抗栓药物；开始治疗时应至少每周监测一次INR，待结果稳定后，至少每月监测一次；房颤患者卒中二级预防仍以华法林为首选用药，推荐INR值为2.5（2～3）；对于不能应用华法林的房颤患者，推荐单药阿司匹林治疗。不推荐常规药物基因检测指导华法林剂量；如INR在治疗范围外0.5以内波动，则不建议调整剂量，应于（1～2）周后复查。

ACS行PCI患者合并房颤应给予三联疗法（口服抗凝剂+阿司匹林+氯吡格雷），但相应地会造成大出血风险增加，死亡率升高。2011AHA指南认为，PCI术后房颤患者不推荐长期三联抗栓，建议采用氯吡格雷+华法林治疗至少持续1年，维持INR在2.0～3.0的范围内。置入BMS的患者建议服用氯吡格雷1个月，置入雷帕霉素支架则至少3个月，置入紫杉醇支架至少6个月，此后华法林单药长期维持。

基于ACTIVEA研究的结果，指南强调了氯吡咯雷+阿司匹林抗血小板与华法林抗凝治疗同样具有出血风险，因此不推荐双联抗血小板治疗；同时该研究还强调应对房颤患者应进行危险分层，对高危患者如需临时停止口服抗凝药物，给予LMWH皮下注射作为衔接是恰当的。鉴于华法林与一些药物和食物的相互作用，并且需要不断监测INR值调整用药剂量，人们一直在努力寻求能够替代华法林的新型抗凝药物和新方法，达比加群酯（dabigatram）和左心耳封堵术似乎都很有前景，但仍需要进一步的循证医学证据。指南明确推荐应用LMWH作为特殊过渡期的治疗策略，这对规范临床实践十分重要。对于何时开始抗凝和是否有必要紧急抗凝，建议临床医生还要权衡利弊。

在非ST段抬高型心肌梗死（NSTMI）伴房颤的患者中，与单用阿司匹林相比，强化抗栓治疗（阿司匹林+氯吡咯雷、华法林+阿司匹林）均会造成出血风险明显增加[9]。

5 急性心肌梗死伴左室附壁血栓的抗栓策略

左室附壁血栓是急性心肌梗死后常见并发症和死亡原因之一，血栓脱落可导致重要脏器缺血坏死而使患者致残，甚至死亡。

因急性心肌梗死合并左室附壁血栓导致的缺血性卒中或TIA患者（经超声心动图或其他心脏成像技术所证实），应口服抗凝药物治疗至少应用3个月（INR目标值为2.5，范围2～3），重点强调了急性心肌梗死合并左室附壁血栓患者的脑梗塞风险，二级预防推荐抗凝药物治疗至少应用3个月。而慢性室壁瘤患者栓塞风险相对较低。

6 肝素诱导性血小板减少症的抗栓策略

肝素是临床广泛使用的抗凝剂，其应用过程中最严重的并发症为血小板减少，称为肝素诱导血小板减少症（HIT）。对于高度怀疑或确诊HIT的患者，应采用非肝素类抗凝药物来匹卢定、阿加曲班、达那帕罗替代UFH或LMWH；肾功能正常的患者应用来匹卢定、达那帕罗做抗凝的替代治疗；有HIT且肾功能不全的患者建议应用阿加曲班替代。

既往有HIT史患者进行抗栓治疗时需区分对待，对于HIT抗体阴性，须行PCI的患者建议应用比伐卢定或阿加曲班替代肝素而不用其它非肝素类抗凝剂，对于HIT抗体阴性，须行心脏外科手术的患者，推荐应用（普通肝素）UFH，而不必应用非肝素类抗凝药物。对于HIT抗体阳性者，则推荐应用UFH，而不必应用非肝素类抗凝药物。

7 冠心病合并肾功能不全的抗栓策略

冠心病、ACS患者多同时合并肾功能不全（CRI）。全国39个中心3589名接受介入治疗的ACS患者的回顾性研究发现：ACS患者CKD发生率高（63.1%）。但对于肌酐清除率（CrCl）＞20 ml/min的ACS患者不需要减少给药剂量。

2013年ACCF/AHA STEMI指南指出，合并CRI的STEMI患者行PCI患者抗血小板治疗时，阿司匹林和氯吡格雷不需要减量；在CrCl＜50 ml/min患者，依替巴肽剂量减半，磺达肝癸钠禁用；而对于CrCl＜30 ml/min的患者，阿昔单抗剂量、替罗非班减半，比伐卢定维持剂量为1 mg/（kg.h）。

应用阿司匹林的AMI合并CRI的患者，无论是透析还是非透析，其30 d死亡率均比未使用者下降20%～22%左右；CURE研究证实氯吡格雷可降低ACS合并CRI患者的心血管事件的发生风险，同时并不增加大出血风险；LMWH联合血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在肾功能轻中度损伤的患者中可以耐受并能够获益[12]；华法林单药能够降低CRI患者卒中或血栓的风险，但与阿司匹林联合将增加出血的风险[13]。

冠心病合并CRI的患者存在更多抗栓禁忌症，因为对阿司匹林代谢的顾虑或其他各种原因，导致阿司匹林在CRI患者中使用率明显低于肾功能正常的ACS患者，而抗血小板药物应用不足正可能是这些患者死亡率较高的原因之一[14,15]。Berger等[15]的研究发现即使把那些有阿司匹林的相对或绝对禁忌症的患者（如消化道出血或溃疡病史、活动性出血、肝硬化、血小板减少等）包括在内，阿司匹林的使用仍能使死亡率下降20%左右。目前冠心病合并CRI的患者存在明显抗血小板药物使用不足问题，而阿司匹林的使用可以明显改善这些患者的预后，因此，无论是透析还是非透析的CRI患者，出现ACS时都应及时使用阿司匹林等抗血小板药物。有研究证明，在ACS患者中应用依诺肝素带来了明显益处，同时并未增加出血相关并发症，甚至包括严重肾衰的患者[16-18]。

8 心脏起搏器围手术期抗栓策略

2012年欧洲心脏学会心律分会（EHRA）/美国心律学会（HRS）联合公布了关于心脏起搏器（CRT）置入和随访建议和处理的专家共识[19-22]：①抗凝治疗：由于肝素过渡治疗会导致出血风险增高，而并不降低栓塞风险，而围术期继续使用华法林不增加出血发生率，因此对于高度栓塞风险使用华法林的患者应减量后继续使用并密切监测INR，保持2～3；低至中度栓塞风险（生物瓣、房颤CHADS2评分＜4分，无栓塞史）使用华法林者应减量后继续使用（INR：1.5～2.0）或术前暂停使用（3～5）天。②抗血小板药物：CRT围术期继续使用阿司匹林或双抗方案会使出血风险增加（2～4）倍，因此建议停用抗血小板药物（5～7）天，尤其是一级预防患者；高度栓塞风险的患者应该继续双抗治疗，而非高度栓塞风险患者，可停氯吡格雷5天，单用阿司匹林治疗。

综上所述，所有冠心病均需要长期抗栓治疗，冠心病临床疾病特点各不相同，需根据患者的临床特点及药物的反应性等制定相应的抗栓治疗方案使患者争取最大获益。

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