维生素D与脑卒中的相关研究进展

丁思文 梁庆成 吴 云

维生素D 作为一种有神经活性的类固醇激素，除了传统的预防骨质疏松以及对钙代谢的作用外，越来越多的研究表明，维生素D 缺乏和心血管疾病、肾脏疾病以及感染等疾病有密切关联。其代谢和脑部疾病的研究也成为热点。有大量研究提示低维生素D 水平既提高脑卒中的发病率也增加脑卒中患者不良预后的发生率。

脑血管病以其高发病率和病死率成为威胁人类健康的最重要疾病之一。因此治疗以及预防脑卒中以期降低其发病率、病死率、致残率，并且降低医疗的费用已经成为医疗界一个重大的目标。脑血管病在发病率上表现出明显的南北差异，传统观点注重温度因素在其中起的重要作用，但不能忽略的是高纬度所造成的日照时间和紫外线水平的不同本身就是维生素D缺乏的高危因素，因此这两者之间是否有一定关联呢。现将维生素D与脑卒中的相关研究做一综述。

1 维生素D 的代谢和维生素D 受体

维生素D 是一组脂溶性类固醇衍生物。在体内羟基化后成为能够通过基因组以及非基因组途径调节体内多种代谢的类固醇激素。

研究人员发现维生素D 受体（VDR）在神经元以及胶质细胞上均有表达，VDR 是类固醇激素转录调节因子超家族中的一员。1，25（OH）2D3与VDR 异二聚物结合后形成受体复合物（RXR），随后和被称为维生素D 作用元件的基因序列相结合影响基因转录。除了上述方式外，维生素D 还可以通过膜介导的快速结合类固醇受体MARRS发挥作用，MARRS受体被认为在一系列细胞进程中均起到作用，包括MHCI分子的组装，DNA 的聚合，以及基因表达和分子伴侣的装配等。在人体脑组织中1，25－（OH）2－D－MARRS结合位点的分布以及维生素D 缺乏后通过该种受体途径所产生的结果还没有阐明，有待进一步深入研究。脑缺血可以增加VDR 的表达以及1－α羟化酶的量，这些均提示维生素D 与脑卒中的关联［1］。

2 维生素D 与脑血管病相关流行病学研究

大量流行病学研究显示出低维生素D 水平与脑卒中的高发生率有密切关联。Peter Br？ndum－Jacobsen等人对来自哥本哈根城市心脏研究的10170名一般人群受试者进行了21年的跟踪随访，采集了其血浆中25－OH－D 的含量。并根据血浆中25－OH－D浓度的百分率和普遍应用于临床的维生素D 含量分类标准进行了统计学分析。最终在这个大宗基于一般人群的前瞻性研究中，发现逐步增加的缺血性症状性脑卒中风险与逐步减少的血浆中维生素D 浓度的关系，和血浆中25－OH－D浓度处在50到100百分位的受试者相比，1到4百分位的受试者，在校正了年龄和性别的差异，患缺血性脑卒中的风险比率为1.88，对相应的多元变量（包括BMI，体力活动，吸烟，饮酒等）进行校正后，危险比率为1.82，根据血浆中维生素D 进行临床分组，维生素D 严重缺乏和具有最佳维生素D 水平的个体进行比较，校正了年龄以及性别后危险比率为1.45，在校正了以上多元变量后相应的危险比率为1.36。血浆中25－OH－D和出血性卒中并没有表现出相关性。这一结果也被其随后阐述的Meta分析所验证［2］。

Gotaro Kojima等人对夏威夷心脏项目的数据经行分析，该项目是一个基于夏威夷8006名日裔美国人群的前瞻性研究；在1965年～1968年对年龄在45～68岁的日裔美国人群进行的，并进行了34年的跟踪随访，随后通过营养师Ⅳ3.0的软件对维生素D 的摄入量进行计算；将已经患有脑卒中的受试者排除在外，余下7385例患者在1999年完成了最终的随访，其后根据维生素D 的摄入量的四分位数经行分组，然后进行相应的分析；34 年的跟踪随访显示最终有960名受试者罹患脑卒中，在校正了年龄这一因素后摄入维生素D 量最低四分位和最高四分位的受试者相比较，处在低四分位组的受试者脑卒中的患病率明显增高（所有类型的脑卒中分别为6.38和5.14；血栓栓塞性脑卒中分别为4.36和3.30）；应用回归分析对年龄，总卡路里摄入、BMI、高血压病、糖尿病、吸烟、血清胆固醇、酒精摄入等因素进行校正，应用摄入量最高人群做参考，维生素D 摄入量在最低四分位的受试者患脑卒中的危险率明显增高（所有类型脑卒中的风险比为1.22，95%CI为1.01～1.47，P＝0.038；血栓栓塞性脑卒中的危险比为1.27，95%CI为1.01～1.59，P＝0.044）；在该项研究中并没有发现维生素D 的摄入量和出血性脑卒中有关联［3］。

相似的结果也被别其他一些流行病学报道所证实。例如Qi Sun等人进行的研究以及meta分析表明低维生素D水平与较高脑卒中发病率有关。相关危险率为1.52［3］。Rajiv Chowdhury等人对2011年10月到2012年1月间全世界69160名受试者血浆中25－OH－D 和Ca的水平做一分析。研究表明血浆中维生素D 含量最高的三成受试者和维生素D 含量低的三成受试者相比，其患脑血管病的危险性降低40%［4］。Buell等人2003年到2007年的一项研究中发现，在全部318名参与者中维生素D 缺乏和白质高信号量增加有关［5］。一系列流行病学结果均提示维生素D 缺乏和缺血性脑血管病的相关性。

3 维生素D 影响脑血管病的可能机制

目前维生素D 影响脑血管疾病的可能机制主要集中在与传统的脑血管病危险因素的联系上。除此之外维生素D参与神经元的保护，以及通过协助其他激素等作用机制影响脑血管病的发生也日益成为研究热点。

3.1 高血压病和代谢综合症 高血压病作为脑卒中的最主要危险因素被认为和维生素D 的缺乏有一定联系。许多临床研究显示了维生素D 的缺乏以及UV－B照射不足会导致血压升高［6］。维生素D 能够产生降低血压的作用被认为主要是通过抑制RAAS系统，并且抑制甲状旁腺功能减退等作用来实现的。一项包含148名女性受试者的随机双盲对照试验显示，补充维生素D 和钙的混合物可以使血浆中25－OH－D的水平增加72%，并且使血浆中PTH 的水平下降17%。和单纯补充钙剂组相比较同时显著降低了收缩压以及心率［7］。Witham MD 等人的meta分析显示单纯维生素D 疗法可以降低收缩压达6.18 mmHg，舒张压达2.56 mmHg［8］

除了高血压病外，维生素D 缺乏也被认为和其他代谢综合症有联系。Mohr 等人的研究显示儿童时期维生素D的摄取以及UV－B 的照射和成人患1 型糖尿病成负相关性［9］。其病理生理学机制仍不明确，但有证据显示维生素D可以增加调节性T 细胞，从而抵抗自身免疫性疾病。并且也有研究提示维生素D 缺乏会增加2型糖尿病的患病风险。虽然尚缺乏大宗非干预性研究，但是一些小型的随机对照试验表明补充维生素D 可以提高胰岛素的敏感性，并且降低胰岛素抵抗。除此之外，有证据显示低维生素D 水平和高血脂异常发生率有关联。补充维生素D 可以增加HDL 的量，降低甘油三酯的量。

3.2 动脉粥样硬化和高凝状态 关于25（OH）D 的水平和内膜的厚度的关系，各个数据并不完全一致［10］。维生素D缺乏被认为和血液循环中高浓MMP－9有关，而MMP－9调控血管壁的重建，并且在心血管患者中有显著增高。有研究显示在给予补充维生素D 后能降低68%MM－9的量［11］。缺血性卒中的最主要原因是栓塞以及血栓形成。动物实验研究表明，维生素D 可能是通过抑制PAI－1 以和促凝血组织因子，以及上调血栓调节素来抑制血栓的形成。在前列腺癌患者中进行的研究表明，和安慰剂组相比，高浓度的1，25（OH）2D 明显降低动静脉血栓的形成。这一研究证明了维生素D 这一内分泌系统有抗血栓形成的作用［12］。这一结果和Jorde R 等人的一项研究结果相吻合，该研究显示25（OH）D 的水平和血栓活性负相关［13］。

3.3 抗炎症、抗氧化应激反应 Zittermann 和Schleithoff的研究显示补充维生素D 降低炎性参数TNF－a并且能够增加抗炎性因子IL－10［14］。因此，维生素D 缺乏可能会增加感染的几率，从而启动脑血管事件。除了炎症反应外，氧化应激及氧超载普遍出现在脑血管病的病理过程中，大脑中动脉短暂栓塞会导致HO－1的广泛表达，HO－1其后进一步发挥抗氧化，抗感染的作用。这表明氧超载发生于其后的病理过程中。而维生素D 应用组和空白对照组相比显著增加了HO－1的表达［15］。

3.4 继发性甲状旁腺功能亢进 维生素D 缺乏造成的低血钙可以刺激PTH 的分泌而形成甲状腺旁腺功能亢进。有研究表明PTH 升高和脑卒中有关［16］。因此可以假设维生素D 缺乏继发的PTH 增加能增加脑血管事件的发生率。

3.5 维生素D 的神经保护机制 鼠类脑梗死模型中实验前8d给予1，25（OH）2D3的大鼠在脑卒中面积上减少［17］。在相同的实验中Wang发现应用1，25（OH）2D 治疗可以增加GDNF的量（TGF－β1 家族中的一类）。Brewer的实验显示1，25（OH）2D 可以通过调节L型Ca2＋通道的表达来调节钙离子外流［18］。这些表明维生素D 可以通过增加神经营养因子以及调节钙离子的平衡来抵抗神经元变性。另外也有研究表明维生素D 在鼠类的周围神经损伤的模型中起到了增加轴突的再生的作用。因此，可以认为通过血脑屏障的维生素D 的代谢，可以有一定的神经保护作用。

3.6 维生素D 可以协同P4产生神经保护作用 P4可以减少体外缺血性细胞的死亡，并且可以减小短暂性大脑中动脉栓塞模型的梗死体积，改善梗死后脑功能的储备。最新的研究表明维生素D 可以协同P4 产生神经保护作用。Fahim Atif等人研究发现，在加入维生素D 后这两种保护作用均被增强。维生素D 和P4混合组在短暂性大脑中动脉栓塞的模型中显著增加了转棒实验，握力实验、运动胶带去除实验的成绩，使其成绩分别提高了34%，36%，34%，67%［15］。在维生素D 和P4混合组中观察到BDNF 其下游的p－Erk1／2的水平显著高于单独给予P4的量。因此，维生素D 协助P4的神经保护作用被认为是通过介导BDNF 来实现的，而Erk1／2可以诱导BCL－2等抗凋亡基因的表达。

除此之外尚有研究表明维生素D 缺乏和心肌梗死以及周围血管病有一定关联性，这些也从一个侧面表现出维生素D和血管性疾病的关联，并且提示其与脑血管病的密切联系。

4 维生素D 与脑卒中治疗及预后的研究

维生素D 水平能够提示脑卒中的严重性，并且维生素D在脑卒中并发症的预防中起着重要作用。Daubail等人应用NIH 脑卒中评分以及改良的RS评分（mRS）来衡量急性缺血性脑卒中的严重性以及早期的功能损伤，其结果显示低维生素D 水平可以预测脑卒中以及其早期功能损伤的严重性［19］。

越来越多的证据显示在脑卒中患者中足量的维生素D水平有益于神经肌肉的功能。和健康人群相比，脑卒中患者骨折的概率要高2～4倍，考虑到这一点，一些研究显示摄入维生素D 可以减少跌倒率这一结果显得更加有意义。因此，维生素D 在脑卒中患者的恢复期起到作用被凸显了出来。

从另外的临床角度来说，脑卒中患者认知损伤是一个很重要的议题。大宗的流行病学研究显示老年人血浆25（OH）D 的水平和认知损伤有一定关联［20］。并且除认知功能以外，也有研究表明维生素D 能减少脑卒中后抑郁的发生。虽然这些结果有待进一步研究，但是如果其有效性得到印证，那么脑卒中后患者将很大程度上获益于此。

5 总结与展望

流行病学研究表明低水平维生素D 和缺血性脑血管病在发病、治疗及预后等方面的关联，但是也有学者提出低维生素D 水平可能只是受试者低户外活动，营养状态不佳的指标。因此，其与脑血管病的因果关系不甚明确。因此，大宗的临床随机对照试验以确定其与脑血管疾病的因果关系，并且确定维生素D 在不同年龄组的高危人群中最佳及安全的剂量在未来的研究中是当务之急。由于其相对低廉的价格以及便利的给药途径，维生素D 如能应用于脑卒中的预防，甚至治疗以及后续并发症的防治上，将会起到事半功倍的效果。目前关于维生素D 与脑血管病的研究主要集中于欧美，关于亚洲人群的相关研究还比较少。由于人种以及肤色对血浆中维生素D 含量的差异以及由此引起的最佳剂量不同也使得我们应该着手研究亚洲人群最适维生素D 量的探索，以建立适合国人的标准。为维生素D 的临床应用打下基础。

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