经皮冠状动脉介入患者围手术期强化他汀治疗的研究进展

李俊，张静，庞广杰，周琳

近来研究表明，炎症反应在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发生、发展及其所致的并发症中均有重要作用。经皮冠状动脉介入治疗术（PCI）已成为ACS的重要治疗方法，但PCI导管操作及球囊、支架置入过程中也可能会导致粥样斑块破裂，且球囊、支架等本身作为异物均可诱导并加重局部炎症，促进血栓形成。他汀类药物不仅有降脂作用，还有保护血管内皮、稳定动脉粥样硬化斑块、降低氧化应激、抗炎、抑制血栓形成等一系列作用，又称他汀类药物的多效性，在减少PCI术后心脏事件发生中起重要作用[1]。2011年美国心脏病学会基金会（ACCF）/美国心脏协会（AHA）/心血管造影和介入学会（SCAI）在PCI治疗指南更新中明确推荐，术前使用高剂量他汀治疗可降低围术期心肌梗死风险，术后予强化他汀治疗可进行二级预防。

1 强化他汀类药物在PCI围术期治疗中的应用

1.1 强化他汀类药物对PCI围术期炎症反应的抑制作用 目前多数学者认为PCI围术期他汀药物治疗带来的早期获益主要来自他汀降脂作用以外的多效性。研究表明[2]，服用他汀类药物后1小时内血管微循环即可获得改善，而降脂作用则需更长的时间。他汀类药物的多效性依赖于药物的剂量。ARMYDA1（阿托伐他汀减少血管成形术的心肌损伤）研究入选了153例未接受过他汀类药物治疗的稳定型心绞痛患者，在择期PCI前随机分为阿托伐他汀（40 mg/d）组和安慰剂组，7天后两组心肌梗死发生率分别为5%和18%，提示阿托伐他汀具有抗炎、抗氧化、保护血管内皮等作用。鲍迎春等[3]研究中也发现在ACS患者早期应用阿托伐他汀有明显抑制炎症因子的作用及稳定斑块的作用，大剂量阿托伐他汀可明显降低ACS患者高敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平，且并不带来明显肌酸激酶及肝脏转氨酶的升高。

Lim等[4]认为，ACS患者PCI术后支架内再狭窄和近期主要心血管事件的发生均与炎症因子的升高有关。hs-CRP是白介素（IL-6）刺激肝细胞产生的急性期反应蛋白，在炎症反应时表达增加，是反映炎症过程的敏感指标。近来有研究显示hs-CRP本身还有致炎症作用，直接参与动脉粥样硬化的形成和发展[5]。急性心肌梗死（AMI）后患者hs-CRP水平升高主要与AMI时心肌细胞损伤、坏死，炎性细胞浸润有关，炎症反应会致局部单核巨噬细胞的聚集和激活，大量释放IL-6等细胞因子，诱导肝细胞合成较多的急性时相蛋白，参与炎症反应。而PCI本身亦是一种有创治疗方法，可造成对血管壁的机械损伤和对斑块的挤压等，均会加重炎症反应。

李尚俭等[6]在研究中将接受急诊PCI的ST抬高型心肌梗死患者随机分为3组，A组给予阿托伐他汀20 mg/d，B组在术前给予阿托伐他汀80 mg，术后给予20 mg/d，C组患者在术前给予阿托伐他汀80 mg，术后给予40 mg/d。结果显示，PCI术后3天三组血清IL-6均开始下降，hs-CRP水平仍呈升高趋势，在术后7天，IL-6、hs-CRP均明显下降，而以C组最明显，说明对于急性ST段抬高型心肌梗死直接接受PCI治疗的患者，阿托伐他汀序贯治疗可明显减低血管炎症反应，进而减小心肌损伤程度和梗死面积，且剂量越大作用越明显。

研究显示，炎症不但会加速斑块的形成，而且还可促进斑块破裂[7]。一旦粥样斑块破裂，大量活性组织因子（TF）释放入循环血中，即可启动外源性凝血过程导致血栓形成。吴涛等[8]研究中发现PCI操作可使血浆hs-CRP及TF升高，而阿托伐他汀可抑制这一反应，促进TF/组织因子途径抑制物（TFPI）系统恢复平衡，提高临床获益[9]。

1.2 他汀类药物对PCI术后对比剂肾病的保护作用 对比剂肾病（CIN）是指放射学造影术后无其他原因所致的急性肾功能减退[10]。其发病机制主要包括肾髓质缺血，对比剂对肾小管内皮细胞的直接细胞毒性作用，以及氧自由基诱导肾小管细胞凋亡。CIN在行PCI治疗患者中发病率为3.3%～14.5%，充分水化是公认的预防CIN的金标准。但大量研究表明，在水化治疗的基础上联合应用他汀类药物可有效减少PCI术后CIN的发生[11]。

汪斌等[12]研究表明，冠状动脉造影中患者血浆hs-CRP水平的升高与CIN的发生有关，李文华等[13]在研究中将住院治疗拟行冠状动脉造影术（CAG）和（或）PCI治疗的冠心病患者随机分为常规剂量组和强化他汀组，分别于术前3 d口服阿托伐他汀20 mg/d和80 mg/d，结果显示两组肾损害标志物胱抑素C（CysC）均较术前升高，但强化他汀组较常规剂量更低，提示大剂量他汀可减轻肾脏损害。何贵新等[14]的研究结果发现，对于60岁以上急诊PCI患者，阿托伐他汀能够降低患者术后尿素氮（BUN）和血肌酐（Scr）水平，且与剂量相关。

1.3 他汀类药物对PCI术后心肌无复流的预防作用 尽管PCI治疗能快速有效开通罪犯血管，但仍有部分缺血心肌不能得到迅速有效的灌注，表现为心肌微循环水平血流受损、对比剂滞留、心电图ST段回落不良及持续缺血性胸痛，称为PCI术后心肌无复流（NRF），发生率10%～30%[15]，是心源性猝死和心血管事件的独立预测因子。

Galiuto[16]根据形态学和功能学研究将NRF分为结构型和功能型两类。结构型指微血管的解剖结构受到破坏，导致不可逆性心肌细胞及成分损害、微循环障碍等，一旦发生大多难以改善；而功能型指开放的、解剖结构尚完整的微血管由于痉挛和（或）微栓塞而受损，造成微循环阻塞，具有动态时相性和可逆性。Yang等[17]在动物实验研究中发现，辛伐他汀可通过激活K+-ATP通道，提高再灌注心肌的血管内皮-钙黏蛋白水平，保护内皮间连接，从而保持血管结构的完整性，减少结构型心肌无复流的发生。

还有研究表明[18]，在行急性ST段抬高型心肌梗死的患者中，入院前长期接受他汀类药物治疗者术中发生TIMI血流≤2级比例要明显低于入院前未接受他汀治疗者，且前者心肌显色分级（MBG）达3级者的比例也明显高于后者，说明长期接受他汀药物治疗可明确降低AMI患者PCI术中NRF的发生。Jia等[19]将ASC患者随机分为常规治疗组（辛伐他汀20 mg/d）及强化他汀治疗组（辛伐他汀80 mg/d），治疗7 d后发现强化他汀治疗组TIMI 0～1级血流发生率显著减少，TIMI 3级血流发生率增加，说明即便是术前短期强化他汀治疗仍可有效降低AMI患者PCI术后NRF的发生。

2 强化他汀治疗目前尚存在的问题

在心血管病防治领域，他汀类药物的重要性毋庸置疑，其多效性在PCI围术期心脏保护中也是最明确的。但与所有其他药物一样，他汀类药物也具有局限性。肌肉毒性是他汀类药物的主要副作用，也是临床实践中导致患者不耐受和停药的重要原因，横纹肌溶解虽极少见，但一旦发生会引起严重后果。PROVE IT TIMI22研究表明，强化他汀组与低剂量他汀治疗组均无横纹肌溶解发生，肌痛发生率和因肌痛或肌酸激酶升高导致停药的发生率也无明显差别。但也有研究建议，在应用大剂量他汀类药物和常规剂量长期使用时均应加强肌酸激酶的监测[20]。

另外，他汀的肝毒性也一直是临床医生广泛关注的问题。2012年2月，美国食品与药物管理局（FDA）发布声明，建议接受他汀治疗的患者无须常规监测肝功能，主要考虑在他汀治疗过程中肝损害发生率很低，且常规监测肝功能并不能减少肝损害的发生。国内外相关指南指出，不伴肝损害其他证据的单纯性轻中度转氨酶升高并非为应用他汀类药物的禁忌证。相反，对于非酒精性脂肪肝，由于其存在胰岛素抵抗、氧化应激反应、脂代谢紊乱和脂质过氧化等，故应用他汀治疗反而具有潜在治疗作用，这一点在GREACE研究中也得到了证实。

PCI术后他汀治疗为长期的治疗，部分患者在血脂水平恢复正常等原因下突然停用他汀治疗后会致心血管事件增加。来自荷兰医疗数据库（PHARMO）的12762名冠心病患者在突然中断他汀治疗后，因AMI住院的风险增加了30%，故应用他汀治疗的原则即只要患者能够耐受，就应长期坚持他汀治疗，以降低患者心血管事件发生的风险。

3 展望

他汀类药物的降脂作用及其多效性使其已成为冠心病和PCI治疗的患者常规治疗手段。近来国内外一系列研究显示，在PCI术前给予短期强化他汀类药物和治疗可使患者进一步获益，ARMYDA及NAPLES系列研究均为此提供了明确证据。但强化他汀类药物对患者长期预后是否同样具有重要意义尚缺乏足够的论据。且目前国际诸多研究对象为西方人群，我国人群身体素质及药物耐受性仍与其有一定差距，强化他汀治疗中的药物用量在国人身上是否同样受益、是否具有同等安全性仍需进一步研究实验。

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