提高自体软骨移植物活性的研究进展

陆晓娜 王欢 王盛 尤建军 张波 综述 范飞 审校

自体软骨移植属于自体活组织移植，不发生免疫排斥反应，很少发生吸收、感染等并发症，软骨与周围组织形成纤维连接而获取营养后，软骨细胞即成活，能进行正常代谢活动，很少发生退行性变[1]。因此，自体软骨移植技术是目前修复效果比较可靠的方法之一。但是，软骨移植后的存活能力和再生能力仍有待改善。

1 自体软骨移植物来源

自体软骨移植物可以避免非自体移植物产生的炎症、感染、材料外露及瘢痕组织过多等风险。鼻整形中的软骨来源主要有3个[2-3]：鼻中隔、耳廓和肋软骨。过去颅骨和髂骨[4]都曾被用作鼻整形术中结构移植物的补充来源，但软骨的使用避免了对这些组织的损伤。此外，软骨移植物在外观上更加自然。但自体软骨移植物也受软骨大小、深度和自体移植物可用性的限制[1，5-6]。

1.1 鼻中隔软骨

鼻中隔软骨是天然的鼻整形移植材料，具有合适的硬度、弹性、形态及无偏曲、易雕刻等特点。自体鼻中隔软骨移植因不需开辟第二术野，容易切取，且可去除鼻中隔软骨以改善气道，同期可解决鼻中隔偏曲等问题。因此，鼻中隔软骨是常用的结构移植物，可以作为鼻背填充移植物、鼻中隔撑开移植物、鼻小柱支撑移植物、鼻中隔延长移植物、鼻尖之盾状移植物和鼻翼缘轮廓线移植物[7]等进行鼻的美容和修复。

1.2 耳廓软骨

耳廓软骨[8]的采集一般来自耳甲舟和耳甲腔，耳甲软骨弹性好，韧性好，量相对充足。采集时首选耳后入路，这样形成的瘢痕可位于耳后沟。手术对供区损伤很小，大部分恢复后极少甚至没有形状改变或瘢痕形成。利用耳甲软骨特有的韧性及弧度，可作为外侧脚支撑移植物和覆盖软骨移植物修复重建鼻翼及鼻尖[7]。

1.3 肋软骨

在鼻中隔或耳廓软骨不足或缺乏的情况下，也可采用肋软骨。肋软骨来源丰富，可提供较强支撑，韧性较好，能更好地对抗术中、术后所产生的各种应力[9]。适用于鼻背、前颌骨及梨状孔凹陷填充移植，鼻小柱支撑移植，鼻中隔修复等[7]。

2 提高自体软骨移植物活性的主要方法

2.1 软骨碎片或颗粒移植

自Konig第一次将软骨移植应用于临床以来，软骨移植在整形外科广受欢迎。1926年，Mannheim进行了肋软骨移植；1941年，Peer[10]进行了鼻中隔软骨移植；Cottle[11]第一次使用了软骨碎片移植进行鼻重建。

2.1.1 软骨碎片移植

虽然软骨移植物不需要血管化且通常不易被吸收，但是由于其内在的物理和生物力学特性，软骨移植物在一定程度上会产生折叠和变形，长期以后会倾向于恢复原来的状态[12]。有报道认为该现象会导致术后晚期受区扭曲和畸形[10，13-14]。软骨碎片打破了软骨移植物原有的力学性能，Breadon等[15-16]报道，软骨碎片可以保持其原有的生物活性并形成新的软骨组织；但是，也有报道认为软骨碎片也可能导致广泛的坏死[17]。Rudderman等[18]也报告了保留了70%体积的软骨碎片其生物活性表现为新鲜碎软骨移植的70%～90%。Guyuron等[19]认为软骨碎片移植物的生物活性表现为新鲜软骨的87.5%。Bujia等[20-21]使用体外培养技术发现，10%严重破损的软骨细胞仍然可以保持生物活性，中度破损的软骨细胞的活性是30%，软骨颗粒的生物活性是85%，完整软骨的生物活性是90%。

轻微压碎但仍然保持完整性的软骨移植物的外围可以产生明显的新软骨生成，软骨破碎的程度是一个影响软骨活性的重要因素。轻微破碎的软骨移植物可以诱导软骨细胞的增生以及软骨化骨反应，同时保留生存能力。新形成的软骨和骨骼可以帮助减轻和平衡鼻背部软骨的吸收。

2.1.2 软骨颗粒移植

在鼻整形过程中，如果病人的皮肤较薄，软骨移植物即使经过精心切割，移植物的边缘依然可能突显，导致鼻背部轮廓不规则，在手术远期发生的可能性更高。McKinney[22]推广了一种方法，即将自体软骨薄片移植物复合厚度小于1 mm的软骨颗粒掩盖残余畸形。

软骨颗粒是一种被切割成多面体的粒子，通常直径为0.5～3 mm。是在1943年首次由Peer[10]提出的，后来由Erol[23-25]推广。Peer[10]的研究表明，肋软骨颗粒被埋植在皮下后依然可以保持活性。组织病理学检查显示，没有软骨细胞的退行性变化，没有侵犯其他组织或被吸收的情况发生。相同的报告表明软骨颗粒之间的空隙最初是由血液填充，后来渐渐被结缔组织取代。这些空间的填补可以预防后期软骨块的挛缩。

软骨颗粒移植并不是一项新的技术，而是一项用于改善轮廓形状的新方法[26]。Young[27]第一次证实了软骨颗粒移植物的活性：自体肋软骨经过切割，播种在狗的腹直肌筋膜内，可保持活性并与纤维组织融合。Peer[10]第一次在临床中应用软骨颗粒，他在使用自体肋软骨修补额部凹陷后，观察到修补面轮廓渐发展至不规则，但不足以进行二次手术，于是使用肋软骨颗粒成功修复了颅骨的缺损和乳突瘘，并完成了耳再造。Erol[23-25]使用Surgicel包裹的软骨颗粒移植物在一期和二期鼻整形中修复鼻背部，满意修复鼻整形术后的轻微变形。

软骨颗粒是很好的填充组织，但在植入和维持方面仍存在问题。有方法是将软骨颗粒装入袋内，通过小切口喷洒到目标区域；还有方法将软骨颗粒包裹在Surgicel中后再植入。有研究表明，纤维素包裹的软骨移植物较裸软骨移植物显示更高的胶原蛋白含量；裸软骨移植物表现出明显的软骨细胞增殖，而纤维素包裹的软骨移植物没有增殖现象[28-29]。Coster等[30]首次证明了软骨颗粒的活性。软骨颗粒有许多优势，可塑性好，不易被发现，在皮下保持光滑的轮廓。Daniel[31-32]报道软骨颗粒较异体移植物有更好的抗感染能力和更好的韧性，轻微的变形很容易由软骨颗粒纠正，且由于软骨颗粒的抗吸收能力，手术时不需要进行过矫正[33]。

2.2 包裹

自体软骨移植[4]扩充软组织的方法广泛应用于整复外科手术中，由于其低并发症如异物反应和感染等，已经成为一项常规技术。软骨移植技术虽然在不断进展，但是仍然存在一些问题，包括包裹、生物活性、可见性、挤压和移植后远期完整性。此外，软骨移植存在潜在的缺陷，包括供体限制、吸收速率的不可预测性、塑形困难以及二次手术风险。1943年，Peer[10]发表了一篇关于使用软骨颗粒移植的文章，使用软骨颗粒进行包裹后移植，吸收速率降低，包裹的负效应由于使用了软骨颗粒也相应降低。

2.2.1 羊膜包被

羊膜是一种同源的生物材料，已被用于多种组织填充和手术重建[34]。它容易获取且较为廉价，没有移植排斥反应发生。Tseng等[35]认为，人羊膜具有的较厚的基底膜及无血管的基质是移植成功的关键。羊膜具有抗炎、抗菌、抗瘢痕生成、抗血管生成的作用，并富含生长因子、类固醇激素以及水解酶，可以促进上皮细胞迁移和分化，可以被用来作为一种生物敷料治疗皮肤伤口和溃疡[36]，或作为一种辅助组织用来防止腹腔黏连的发生。

羊膜可以新鲜使用或保存，在冻存条件下，羊膜一年内有效[35-36]。羊膜可以经过乙二胺四乙酸处理去除上皮细胞。经过冷冻干燥、真空、杀菌、25 KGy的伽马射线处理后冻存的羊膜，仍然可以保留大部分的物理、生物和形态学特征。保存的羊膜最明显的优势是可以重复进行血清学测试，甚至是在孕妇捐赠羊膜6个月后。后期进行的血清学测试可以降低疾病传播的风险，可以渡过肝炎的窗口期。

1910年，羊膜作为外科材料第一次在皮肤移植中使用。羊膜的主要用途是在耳鼻喉科中用作鼓膜移植材料，生成更好的气管上皮以覆盖口腔和鼻腔的缺陷，并对头部和颈部烧伤进行治疗[37]。

羊膜经处理后可以用作生物敷料，而不产生有活性或增殖的细胞。一段时间后，在光学显微镜下羊膜的可见度会减弱，但是在电子显微镜或荧光纤维镜下仍然可见。正常情况下，软骨由软骨膜提供营养，当软骨被移植，筋膜可以提供营养并有利于营养的扩散。实验表明，将软骨包被在羊膜中，软骨的生物活性有所增加[34]。羊膜厚度小于0.3 mm，允许扩散，没有血管化、纤维化、坏死或钙化发生在包被的软骨中。这表明软骨包裹在羊膜内是可行的，羊膜的功能类似软骨膜或筋膜在帮助软骨进行营养扩散。

由于人羊膜不发生免疫反应，感染率低，且容易获得，术前术后并发症发生率低，不需要免疫移植，故是较好的移植材料。新发展的保存技术以及羊膜与纤维蛋白胶的联合使用，使得羊膜更受欢迎。

2.2.2 软骨膜链接

软骨膜[38-39]是鼻整形中另一种常用的材料，既可以帮助软化下方移植物，又可掩盖移植物放置时的不规整。软骨膜可以来自耳廓和肋骨。理想的软骨移植物颗粒[40]是由结缔组织相连的小颗粒，软骨膜可以用于连结。它缓和由于切割造成的锐利的边缘，保持小颗粒不被撕裂或失去结构的完整性，并为软骨颗粒提供营养支持。这种软骨颗粒和软骨膜的联合应用[40]，使得通过移动软骨颗粒而任意形成特定的移植物形状成为可能，并埋植在皮肤下用以改善潜在的移植物远期变形。

2.2.3 筋膜包裹

自体筋膜移植[41]已广泛应用于修正不规则的鼻背部和鼻尖成形术中。颞筋膜可以将软骨颗粒集中成一个软骨块，利于塑性。颞筋膜包裹[26]的软骨颗粒的重量和组织学形态较好，存活率较高。此时颞筋膜的性质类似于软骨膜，促进新血管形成，防止炎症反应，减少吸收的发生，使软骨颗粒维持移植时的形态。筋膜为软骨颗粒提供了一个温和、稳定的移植环境，保持软骨颗粒的长期稳定性，同时保证了轮廓的光滑。但是软骨颗粒自体筋膜包裹的缺点在于供体损伤和筋膜来源有限[42]。

Daniel等[31]描述了在91例鼻整形中成功使用颞筋膜包裹软骨颗粒移植，效果维持超过2年。Daniel等报道[43-44]，包裹于Surgicel中的软骨颗粒由于对Surgicel的异物反应，在6个月内会被吸收，而包裹于颞筋膜的软骨颗粒活性增加。筋膜包裹的移植物活性低于裸移植物但是高于包裹于Surgicel中的移植物[5]。筋膜会在两方面降低移植物的活性：一是筋膜可能形成一个软骨组织和受体组织之间的屏障，影响血液扩散到软骨移植物；二是同种异体组织之间产生抗原性反应。

2.2.4 速即纱（Surgicel）

速即纱（强生公司）是一种由糖醛酸和纤维素组成的复合材料，可作为局部止血剂。Surgicel包裹的软骨移植物缺乏神经胶质酸性蛋白纤维的染色[16，45-47]，即没有显示再生能力，但软骨基质的胶原蛋白海量增加。胶原蛋白含量的增加使得移植组织的结构稳定。Surgicel可以使得软骨颗粒移植后经历一个短暂的相对缺氧期，约48 h，可能导致再生能力丧失。

2000年，Erol[25]将Surgicel包裹的微移植物或软骨颗粒移植物应用于2365例患者超过10年，表现出了稳定、长期的效果。2003年，Elahi等[48]报告使用Erol的方法得到相似的结论，但是远期的临床和组织学研究结果不符。Yilmaz等[47]认为包裹于Surgicel中的软骨移植物缺乏增殖性。Cakmak等[49]的实验发现，包裹在Surgicel中的软骨移植物的存活率仅有10%。Surgicel抑制移植软骨增殖的同时也抑制软骨的存活。2004年，Daniel等[31]研究表明，使用Surgicel包裹的方法软骨移植物出现了不可接受的吸收现象[8]，他们用自体软骨筋膜替代Surgicel获得了更稳定的结果。使用Surgicel，存在包括术后吸收性、无法预测的移植物存活性和由于异物反应导致的软骨再生等缺陷[50]。

2.2.5 异体去细胞真皮（AlloDerm）

AlloDerm是保存人真皮基质的真皮替代品，可解决自体筋膜包裹存在的供体部位瘢痕、再手术时间和筋膜来源有限等问题[26]。AlloDerm作为一种人类真皮替代品，表皮和细胞组织被去除，仅保留Ⅳ型和Ⅶ型胶原蛋白、弹性蛋白、层黏连蛋白和部分真皮基质。由于缺乏Ⅰ和Ⅱ类主要组织相容性抗原，被接受为原生组织，不会引起免疫或异物反应反应。广泛用于重建皮肤、鼻中隔和背缺陷[51-52]、修正瘢痕和皱纹酒窝、乳房重建、胸壁缺损修复等。

1996年，Jones等[53]将AlloDerm应用于隆鼻术中，组织学显示有新生血管植入。由于AlloDerm在鼻整形术中会部分吸收，可用于修复鼻部畸形。Eppley[54]的实验表明，血管化程度与AlloDerm厚度成正比。证实AlloDerm与自体筋膜相似，显示了良好的再生软骨细胞能力。

2.2.6 酯化透明质酸（HYAFF）

透明质酸（HA）是一种天然的胞外多糖，参与构成身体组织的细胞外基质，具有高度生物相容性。由于具有有利于伤口愈合和抗黏连的属性，HYAFF可作为辅助材料在中耳和鼻窦内窥镜手术中使用[55]，可维持软骨的完整性和存活[16]，从而增加了临床的可预测性和避免过矫正。

研究表明，移植物包裹在HYAFF中显示外围软骨增殖，细胞外基质中胶原生成增加，软骨细胞保持生存能力[16，56]。因为HYAFF是酯化形式的，其物理性质更像一块海绵，使其成为理想的包裹材料。压缩HYAFF可以轻松修剪以允许插入任何手术部位，中耳手术后6周后残余量极少[57]。HYAFF可以促进伤口愈合，具有更高的质量和更少的纤维瘢痕组织修复，从而防止鼻窦内窥镜手术后黏连的形成[53]。2007年，Kazikdas等[58]报道了将软骨移植颗粒包裹在HYAFF中的动物实验。

2.2.7 脂肪干细胞

脂肪来源的干细胞与软骨颗粒相混合可以增加软骨颗粒的活性。脂肪来源的干细胞提高移植软骨活性的可能原因如下：①刺激血管生成；②成纤维细胞胶原分泌增加；③干细胞分化。脂肪来源干细胞通过分泌生长因子诱导血管化，而血管化效应增加了血管生长进入移植组织的速度，防止无血管的移植物被吸收。

脂肪来源的干细胞可诱导软骨细胞合成胶质纤维酸蛋白和蛋白聚糖[45]，也减少了炎症反应的严重程度，这一效应可能归因于其抗炎作用。

3 总结

软骨移植广泛应用于整形美容手术中。软骨碎片或颗粒移植可以充分利用供体软骨，提高移植后软骨活性，产生更少的移植物远期变形、吸收和供区并发症。通过包裹技术可以为软骨移植物提供一个相对稳定的移植环境，可以增加软骨移植物的活性和生存性，减少软骨移植物的增殖和吸收，使手术远期效果稳定。包裹的方式有羊膜、软骨膜、自体筋膜、Surgicel、AlloDerm、HYAFF等。与脂肪干细胞混合移植也可以起到相似的效果，尤以软骨颗粒复合自体筋膜包裹的移植效果较好，但为避免供区损伤，羊膜和其他组织也可选择。

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