激素治疗对特发性肺间质纤维化患者血清MMP-2和TIMP-1及Ⅳ型胶原水平的影响

李繁丽 戈艳蕾 刘聪辉 王红阳

·论著·

激素治疗对特发性肺间质纤维化患者血清MMP-2和TIMP-1及Ⅳ型胶原水平的影响

李繁丽 戈艳蕾 刘聪辉 王红阳

目的观察特发性肺间质纤维化(IPF)患者血清基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白抑制因子(TIMP-1)及Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)含量及激素治疗前后对其影响。方法选择50例IPF患者及15例健康对照人群，测定IPF患者及对照组血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平;IPF患者予口服激素治疗，据IPF患者治疗后临床症状缓解程度，判定为治疗有效组或无效组，比较2组治疗前后血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平变化。结果IPF患者治疗前血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C含量高于对照组(P＜0.05);有效组治疗前血清MMP-2、MMP-2/TIMP-1高于无效组，血清TIMP-1及Ⅳ-C水平低于无效组(P＜0.05);有效组治疗后血清MMP-2较治疗前及无效组下降，血清TIMP-1及Ⅳ型胶原治疗前后变化差异无统计学意义(P＞0.05)，无效组血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平治疗前后变化差异无统计学意义(P＞0.05)。结论治疗前血清MMP-2高可以提示对激素治疗反映较好，血清TIMP-1及Ⅳ-C高，提示激素治疗疗效较差。

特发性肺间质纤维化;基质金属蛋白酶;金属蛋白酶抑制因子;Ⅳ型胶原

目前研究认为在特发性肺间质纤维化(IPF)炎性损伤阶段，基质金属蛋白酶(MMPs)活性增强，破坏了细胞外基质。基质金属蛋白酶组织抑制(TIMPs)在纤维化期活性增强，抑制了肺组织正常的修复和胶原降解［1，2］。IPF病理过程涉及细胞外基质(ECM)反复破坏、修复、重构和胶原过度沉积，最终导致肺纤维化形成［3］。因此，MMPs和TIMPs比例失调在IPF肺纤维化胶原代谢紊乱的作用受到人们的关注。肾上腺皮质激素可调节炎症和免疫过程，对IPF有一定治疗作用。基质金属蛋白酶-2(MMP-2)、基质金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP-1)属于MMPs和TIMPs家族中的一员，MMP-2是组织重塑的关键酶，其活性受到TIMP-1的调节，两者对ECM生成与降解进行调节［2］。本文通过观察口服激素治疗前后IPF患者，了解IPF患者不同治疗疗效下血清MMP-2、TIMP-1水平，探讨血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型胶原对IPF患者治疗的指导作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料 根据2002年中华医学会呼吸病学分会制定的诊断标准［4］，选择2008年1月至2010年5月入住我院呼吸内科的IPF患者为IPF组，并除外应用激素禁忌证者，共50例。其中男23例，女27例;平均年龄(59.2±5.5)岁。健康对照组均来自我院健康体检者，除外慢性心、肺、肝、肾及结缔组织疾患，且胸部X线检查正常，共15例。其中男6例，女9例;平均年龄(57.2±5.5)岁，2组患者性别比、年龄治疗前病情比较差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 方法 IPF患者治疗前后均进行血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型胶原含量检测。所有患者给予口服泼尼松常规治疗，每日0.5 mg/kg，治疗2周后，根据患者临床症状是否缓解，判定为激素治疗有效或无效组，比较2组患者治疗前后血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型胶原水平变化。

1.3 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以¯x±s表示，采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IPF患者治疗前血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平与健康对照组比较 IPF组治疗前血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ型胶原明显高于健康对照组(P＜0.01)。见表1。

表1 IPF组与健康对照组血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平比较ng/ml，±s

表1 IPF组与健康对照组血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平比较ng/ml，±s

注:与健康对照组比较，*P＜0.01

组别 MMP-2 血清TIMP-1 Ⅳ-C IPF组(n=50) 477±41* 632±50* 159±40*健康对照组(n=15)175±35 115±36 50±18

2.2 IPF激素治疗有效组与无效组患者治疗前后血清MMP-2、TIMP-1及Ⅳ-C水平比较 激素治疗有效组治疗前血清MMP-2、MMP-2/TIMP-1明显高于激素治疗无效组，血清TIMP-1及IV-C水平低于激素治疗无效组(P＜0.05);激素治疗有效组治疗后血清MMP-2较治疗前及激素治疗无效组治疗后明显下降，血清TIMP-1及Ⅳ型胶原治疗前后差异无统计学意义(P＞0.05)，激素治疗无效组血清MMP-2、TIMP-1及IV-C水平治疗前后变化差异无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

3 讨论

IPF是一组病因不明的肺间质性疾病，临床表现为进行性发展的呼吸困难，其病理改变以肺泡间质成纤维细胞增生、胶原蛋白沉积为特征，最终引起肺泡气体交换障碍，有作者认为MMPs/TIMPs比例失调在IPF发病中起了重要作用，研究发现在肺泡炎阶段MMPs增多、活性增强，起着破坏肺泡ECM的作用。在受到损伤的同时，肺组织的抗损伤作用也在调动与发展之中，在释放MMPs的同时，也释放其抑制剂TIMPs，使MMPs降解作用局限化，随着病程的进展，成纤维细胞(Fbs)增多，Fbs也产MMPs和TIMPs，但分泌TIMPs增强，最终导致MMPs/ TIMPs比例下降，使ECM代谢紊乱，导致胶原沉积，肺纤维化逐步形成［5，6］。

表2 IPF激素治疗有效组与无效组患者治疗前后血清指标变化情况比较 ±s

表2 IPF激素治疗有效组与无效组患者治疗前后血清指标变化情况比较 ±s

注:与治疗前比较，*P＜0.05;与激素组有效组比较，#P＜0.05

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本研究中，MMP-2、TIMP-1属于MMPs和TIMPs家族中的一员，通过检测发现，IPF组患者治疗前血清MMP-2、TIMP-1及MMP-2/TIMP-1水平较健康对照组明显升高，提示存在肺纤维化胶原代谢紊乱。经过研究发现，激素治疗有效组治疗前血清MMP-2、MMP-2/TIMP-1明显高于激素治疗无效组，激素治疗无效组血清TIMP-1及IV-C水平明显高于激素治疗激素治疗有效组差异有统计学意义(P＜0.05)。

因此，临床检测血清MMP-2、TIMP-1及IV-C水平可以指导治疗，治疗前血清MMP-2处于高水平，提示该类患者对激素治疗反映较好，血清TIMP-1及IV-C水平明显升高的患者，提示已经失去激素治疗的机会，而抑制TIMPs及IV-C的功能，将是阻止肺纤维化基质重构的重要途径之一。

1 Dennis E，Brooks DVM，Franck J，et al.Matrix metalloproteinase inhibition in corneal ulceration.Veterinary Clinics of North America，2004，34: 611-622.

2 Bourboulia D，William G，Stevenson S.Matrix metallo proteinases (MMPs)and tissue inhibitors of metalloproteinases(TIMPs):Positive and negative regulators in tumor cell adhesion.Cancer Biology，2010，20: 161-168.

3 魏烈.甲泼尼龙联合阿奇霉素治疗特发性肺间质纤维化的临床观察.中国基层医药，2011，18:2111-2112.

4 中华医学会呼吸病学分会.特发性肺(间质)纤维化诊断和治疗指南(草案).中华呼吸结核杂志，2002，25:11-18.

5 张志强，马海英，袁晓梅.吸入布地奈德对支气管哮喘患者支气管肺泡灌洗液MMP-9和TIMP-1的影响.山东医药杂志，2010，50:102-103.

6 Baraldo S，Bazzan E，Zanin ME，et al.Matrix metalloproteinase-2 protein in lung periphery is related to COPD progression.Chest，2007，132: 1733-1740.

The effect of hormone in treating idiopathic pulmonary interstitial fibrosis on the levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣcollagen

LI Fanli*，GE Yanlei，LIU Conghui*，et al.*Emergency Department，Affiliated Hospital of Hebei United University，Hebei，Tangshan063000，China

ObjectiveTo investigate the effect of hormone therapy on the serum levels of matrix matalloproteinase-2(MMP-2)，tissue inhibitor of metalloproteinase-1(TIMP-1)and typeⅣ collagen in patients with idiopathic pulmonary interstitial fibrosis(IPF).MethodsThe 50 patients with IPF and 15 healthy subjects (control group)were enrolled in the study，and the serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣ collagen were detected for all the patients and healthy subjects.The patients were treated by oral hormones，then the patients were divided into efficiency group and no efficiency group according to the relief extent of clinical symptoms，and the changes of serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣ collagen before and after treatment were detected and compared.ResultsBefore treatment the serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣcollagen in patients with IPF were significantly higher than those of healthy subjects(P＜0.05).Before treatment the serum levels of MMP-2 and the ratio of MMP-2/TIMP-1 in efficiency group were higher than those of no efficiency group，however，the serum levels of TIMP-1 and typeⅣcollagen in efficiency group were significantly lower than those of no efficiency group(P＜0.05);after treatment the serum levels of MMP-2 in efficiency group were decreased，as compared with those before treatment and with those in no efficiency group，but there were no significant differences in the serum levels of TIMP-1 and typeⅣcollagen before treatment and after treatment(P＞0.05)，nor were the serum levels of MMP-2，TIMP-1 and typeⅣcollagen before treatment and after treatment in no efficiency group(P＞0.05).ConclusionThe higher levels of serum MMP-2 in patients with IPF may suggest that the therapeutic effect of hormone is better，however，the the higher levels of serum TIMP-1 and typeⅣ collagen may suggest that the therapeutic effect of hormone is worse.

idiopathic pulmonary interstitial fibrosis;MMFs;TIMPs;typeⅣcollagen

R 563

A

1002－7386(2012)17－2572－02

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.004

063000 河北省唐山市，河北联合大学附属医院急诊科(李繁丽、刘聪辉)，呼吸内科(戈艳蕾、王红阳)

王红阳，063000 河北联合大学附属医院呼吸内科; E-mail:tsmywhy@163.com

2011－12－07)