不同剂量叶酸及维生素B12治疗高同型半胱氨酸血症疗效分析

高展 丛文东 罗丹

·论著·

不同剂量叶酸及维生素B12治疗高同型半胱氨酸血症疗效分析

高展 丛文东 罗丹

目的观察不同叶酸和维生素B12联合治疗脑卒中合并高同型半胱氨酸(Hcy)血症的疗效。方法收集150脑卒中合并高Hcy血症患者，随机分为A、B、C 3组，每组50例。使用不用剂量叶酸和维生素B12治疗:A组给予叶酸0.4 mg/d、维生素B120.5 mg/d，B组给予叶酸5 mg/d、维生素B120.5 mg/d，C组给予叶酸15 mg/d、维生素B121.5 mg/d。分别在治疗前及治疗后4周、12周检测血浆Hcy浓度，观察降Hcy有效率。结果治疗前各组Hcy水平及一般情况无差异，治疗4周及12周后2组Hcy水平均下降，但A组Hcy水平高于B、C 2组，降Hcy有效率低于B、C 2组，差异有统计学意义(P＜0.05)，B、C 2组差异无统计学意义(P＞0.05);治疗12周C组的治疗依从性较差。结论叶酸5 mg/d、维生素B120.5 mg/d联合治疗脑卒中合并的高Hcy血症疗效更好。

叶酸;维生素B12;同型半胱氨酸;脑卒中

同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一种与半胱氨酸同系的四碳含硫氨基酸，它是蛋氨酸循环的正常代谢产物，是能量代谢和许多需甲基化反应的重要中间产物。叶酸和维生素B12是Hcy代谢的辅酶，这些物质的缺乏会直接导致血浆Hcy水平升高。而高同型半胱氨酸血症(Hyperhomocysteinaemia，HHcy)则是缺血性脑血管病的独立危险因素之一。临床研究证明，补充叶酸及维生素B12能降低血浆Hcy水平［1］，从而显著降低脑卒中发生风险。本研究采用不同剂量的叶酸和维生素B12联合治疗患有HHcy血症的脑卒中患者，以观察其临床疗效及探讨适宜的给药方式。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2009年2月至2010年6月于我院治疗的150例合并HHcy的脑卒中患者，诊断符合全国第四届脑血管病会议修订的诊断标准，并经头颅CT或MRI证实，血浆Hcy浓度均＞15 μmol/L。排除标准:巨幼细胞性贫血，各种外伤致出血，蛛网膜下腔出血，脑叶出血，排除近1月内使用过影响血浆Hcy药物(避孕药、抗癫痫药、多巴胺类药物、叶酸和维生素B12)的患者。排除明显肝肾功能衰竭、严重心脏及消化道疾病、恶性肿瘤、滥用酒精或药物。所有研究对象均接受常规戒烟及饮食健康指导;充分的常规药物治疗，包括抗血小板聚集、降压、降血脂、降血糖等;所有患者均可接受口服药物治疗。

2 结果

2.1 一般情况 入选3组对象在年龄、性别比、脑血管病类型、危险因素等方面差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 3组一般情况比较 n=50，例

2.2 治疗前后Hcy水平变化及治疗有效率 所有受试对象在治疗4周内均按时服药，无病例脱失。在治疗12周后3组均出现依从性下降而脱落病例。A组脱失病例数9个，B组脱失病例数6个，C组脱失病例数16个。在治疗4周降Hcy有效率A组(22%)较B组(94%)、C组(92%)低(P＜0.05)，B组与C组差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗12周后，降Hcy有效率A组(63.4%)较B组(100%)、C组(100%)低(P＜0.05)。见表2。

表2 3组治疗前后Hcy水平变化n=50，μmol/L，±s

表2 3组治疗前后Hcy水平变化n=50，μmol/L，±s

注:与A组比较，*P＜0.05

组别 治疗前 4周 12周A组21.4±4.8 19.1±4.5 15.0±3.7 B组 20.4±4.4 13.2±1.4* 9.9±2.1* C组 19.4±3.9 13.6±1.9* 10.2±1.8*

3 讨论

HHcy血症是脑血管病的独立危险因素。因此，有效控制HHcy血症具有重要的临床意义。研究表明，遗传因素(如亚甲基四氢叶酸还原酶、胱硫醚合成酶、蛋氨酸合成酶等代谢酶基因多态性)［2，3］与后天因素(如饮食、吸烟)都可能影响血浆Hcy水平，而叶酸与维生素B6、维生素B12参与了上述相关代谢活动的不同环节，其缺乏与血浆Hcy水平升高密切相关［4］。而叶酸和维生素B12联合用药可以有效治疗脑卒中患者的HHcy血症［5］。目前我国叶酸片剂规格为0.4 mg/片与5 mg/片，维生素B12片规格为0.5 mg/片，本文对不同规格、剂量的叶酸和维生素B12临床疗效进行比较，以提供适宜的给药方式，并提高患者服药依从性。

本研究结果显示病例中96.7%为轻度HHcy血症，3.3%为中度HHcy血症，与Kelly等［6］通过Meta分析认为轻、中度的HHcy血症与缺血性卒中相关(OR=1.79，P＜0.01)结果相符。3组在治疗后Hcy水平均下降，但A组有效率较B组和C组低，而B、C 2组之间差异无显著性。该结果提示，每天服用叶酸5 mg、维生素B120.5 mg可有效降低Hcy水平，而低剂量叶酸(0.4 mg)疗效不满意，服更大剂量叶酸(15 mg)及维生素B12(1.5 mg)未能获得更好疗效。治疗12周后，A组降Hcy有效率上升为62.4%，但显然仍有37.6%的病例未得到控制，Hcy水平为14.99 μmol/L，相比较不能对脑血管病复发进行有效预防。

本研究中B组与C组在治疗12周，降低Hcy有效率均达100%，但C组在治疗达12周时已有32%的患者放弃服药或经常漏服药物，A组及B组分有18%、12%的患者放弃治疗。我们分析原因，由表1可见，患者多合并高血压病、糖尿病或高脂血症等，每日需服多种药物治疗。而此类药物使用缓释剂，则每日只需服药1次，因此A、B组患者每日服药1次，依从性好，而C组患者则服药剂量和次数更多，依从性下降。国内关于使用叶酸与降压药物复方制剂与两种药物联合治疗HHcy疗效研究，同样得出服药次数增多而依从性下降，从而未体现出合理的量效关系［7］。同时也反映患者对HHcy危害认识不足，应加强对患者的健康教育及治疗后的随访。更大剂量服用叶酸与维生素B12在降低Hcy水平未能取得更好疗效，而长期大剂量服用叶酸则易造成锌代谢紊乱。

因此每天服用叶酸5 mg、维生素B120.5 mg可有效降低Hcy水平，患者依从性好。目前也有研究认为脑卒中合并HH-cy患者长期服药叶酸与维生素B12对可降低Hcy水平，但不能减少颈动脉内膜厚度或增加血管内血流介导性血管扩张因子，不能明显降低脑卒中患者的病死率或复发率［8］。因此目前应用叶酸和维生素B12长期临床治疗的意义、治疗疗程及停药后有无复发尚有待于进一步实验室研究及大样本的临床调查。

1 Woo KS，Chook P，Chan LL，et al.Long-term improvement in homocysteine levels and arterial endothelial function after 1-year folic acid supplementation.Am J Med，2002，112:535.

2 Frosst P，Blom HJ，Milos R，et al.A candidate genetic risk factor for vascular disease:a common mutation in methylenetetrahydro folate reduc-tase.Net Genet，1995，10:111-113.

3 Pezzini A，Del Zotto E，Archetti S，et al.Plasma homocysteine concentration，C677T MTHFR genotype，and 844ins68bp CBS genotype in young adults with spontaneous cervical artery dissec tion and atherothromboric stroke.Stroke，2002，33:664-669.

4 Cook JW，Yin Q，Malinow MR，et al.Hyperhomocyst(e)inemia induces accelerated transplant vascular sclerosis in syngeneic and allogeneic rat cardiac transplants.Am J Transplant，2002，2:244-251.

5 Mill G，Priyanka S，Gitanjali G.Plasma homocysteine:an independent or an interactive risk factor for coronary artery disease.Clin Chimica Acta，2005，352:121-125.

6 Kelly PJ，Rosand J，Kistler JP，et al.Homocysteine，MTHFR 677CàT polymorphism，and risk of ischemic stroke:results of a meta-analysis.Neurology，2002，59:529-536.

7 孙宁玲，秦献辉，李建平，等.依那普利叶酸片固定复方与依那普利和叶酸自由联合在H型高血压人群中降低同型半胱氨酸的疗效比较.中国新药杂志，2009，18:1635-1640.

8 Kathleen P，Graeme JH.The effect of longterm homocysteine-lowering on carotid intimamedia thickness and flow-mediated vasodilation in stroke patients:a randomized controlled trail and meta-analysis.Altern Med Rev，2009，14:14-35.

R 743.33

A

1002－7386(2012)17－2614－03

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.027

518116 广东省深圳市龙岗中心医院神经内科(高展、丛文东)，检验科(罗丹)

1.2 分组及治疗方法 将患者随机分为3组，每组50例。选择叶酸+维生素B12不同剂量3种给药方案。叶酸片为2种规格，0.4 mg/片和5 mg/片，维生素B12为0.5 mg/片。A组给予叶酸0.4 mg/d、维生素B120.5 mg/d，;B组给予叶酸5 mg/d、维生素 B120.5 mg/d;C组给予叶酸 15 mg/d、维生素 B121.5 mg/d，分3次服用。以上3组均连续给药12周。

1.3 血浆Hcy检测 入院次日及治疗后4周、12周，空腹10 h后，于8∶00～10∶00用K3EDTA抗凝管采集肘静脉血3 ml，充分混匀，迅速冷却至4℃，5 000 r/min，离心10 min，上层血浆立即用荧光偏振免疫测定法(FPIA)检测血浆Hcy水平。Hcy正常值为 5～15 μmol/L，＞15 μmol/L为高 Hcy血症，＜30 μmol/L为轻度HHcy，30～100 μmol/L为中度HHcy，＞100 μmol/L为重度HHcy。

1.4 疗效观察 设定治疗后血浆Hcy浓度＜15 μmol/L为临床治疗有效，比较3组治疗后各时间点Hcy浓度及治疗有效率。

1.5 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2011－09－26)