普罗布考联合阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者血清PON1 和ox-LDL 水平的影响

郭玉松，任艺虹，王琦，李辉，韩敬，牛宝

冠状动脉粥样硬化性心脏病( coronary heart disease，CHD) 是一种慢性炎症性疾病，氧化应激反应贯穿了动脉粥样硬化的全过程。冠心病患者体内脂质过氧化水平增强，氧化低密度脂蛋白( ox-LDL) 通常被认为是致动脉粥样硬化的关键作用物。对氧磷酶( PON) 属于水解酶类，主要参与高密度脂蛋白( HDL) 的抗氧化，抑制低密度脂蛋白( LDL) 的氧化修饰作用，抑制动脉粥样硬化的形成，对心血管具有保护作用［1］。普罗布考作为降胆固醇药物，其抗动脉粥样硬化作用明确，但具体作用机制尚未完全阐明，本研究探讨了普罗布考联合阿托伐他汀对急性冠状动脉综合征患者血清PON1 和ox-LDL 水平的影响，现报告如下。

1 资料和方法

1.1 研究对象 选择2009 年2 月至2010 年7 月在我院心内科住院确诊为急性冠脉综合征患者158例，男性95 例，女性63 例;年龄38 ～80 岁。均符合ACC/AHA 2002 年急性冠脉综合征的诊断标准［2］，所有患者均行冠状动脉造影检查或行支架置入治疗。排除近2 个月内有炎症、严重肝肾功能不全、出血或输血史、近期使用糖皮质激素史、非甾体类抗炎药物和服用促红细胞生成素者。

1.2 方法

1.2.1 分组及用药方法 入选患者随机分为普罗布考联合他汀类药物治疗组( 联合组) 76 例和单纯他汀类药物治疗组( 他汀组) 82 例。两组患者均常规使用硝酸酯和抗血小板药物，他汀组给予阿托伐他汀钙片20 mg/d，1 次/晚( 美国辉瑞制药有限公司生产) ; 联合组在他汀组用药基础上加用普罗布考0.375 mg，2 次/d( 齐鲁制药有限公司生产，国药准字H10980054) 。

1.2.2 血清PON1 及Ox-LDL 检测 患者入院次日及治疗3 月后，均清晨采取空腹静脉血3 ～5 ml，在3 h 内进行离心处理(3000 rpm，10 min) ，分离血清，置于－80℃冰箱保存，1 周内统一成批由专人按操作规定检测，PON1 及ox-LDL 测定均采用单抗酶联免疫吸附( ELISA) 法，PON1 试剂购自美国R＆D 公司，ox-LDL 试剂购自上海荣盛生物技术有限公司。

1.2.3 药物不良反应观察 所有患者均常规检测血清转氨酶( ALT、AST) 、肌酐( Cr) 、肌酸激酶( CK) 等生化指标，并监测与药物相关的肌肉酸痛、腹胀等不良反应的发生。

1.3 统计学方法 采用SPSS 14.0 统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差(±s) 表示，数据符合正态分布，则采用t 检验; 不符合正态分布，取自然对数后采用t 检验。P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线水平比较 联合组和他汀组基线构成，包括年龄、性别、体重指数、心率、血压、血糖、血钾、肌酐水平差异均无统计学意义( P 均＞0.05) ( 表1) 。

2.2 两组患者药物治疗前后ox-LDL 与PON1 水平变化 两组患者治疗前ox-LDL 与PON1 水平均无统计学差异( P 均＞0.05) 。药物治疗后两组患者ox-LDL 水平呈降低趋势，PON1 水平呈升高趋势，与治疗前水平比较，差异均有统计学意义( P 均＜0.05) 。联合组患者治疗后ox-LDL 水平降低幅度大于他汀组，两组患者治疗后ox-LDL 水平差异有显著统计学意义( P ＜0.05) ;联合组患者治疗后PON1 水平升高幅度大于他汀组，两组患者治疗后PON1 水平差异有显著统计学意义( P ＜0.05) ( 表2) 。

2.3 两组患者药物不良反应发生情况 两组患者ALT、AST、Cr 及CK 在治疗前后及组间水平均未见统计学差异( P 均＞0.05) 。联合组有4 例( 5.3%，4/76) 患者用药1 个月时出现轻度ALT 增高，他汀组有3 例(3.6%，3/82) ALT 轻度增高，阿托伐他汀剂量减半后1 个月复查正常。联合组和他汀组均未发现伴有CK 增高的肌肉疼痛及肌溶解，亦未发现肌酐水平显著增高病例。联合组发生2 例( 2.6%，2/76) 腹胀、消化不良，无严重不良反应，对症处理后症状消失。两组不良反应发生率无统计学差异( P＞0.05) 。

表1 两组患者基线水平比较

3 讨论

动脉粥样硬化( AS) 与氧化应激有关，氧化应激参与并促进动脉粥样硬化的发生、发展，在动脉粥样硬化病程中发挥重要作用［2］。作为氧化应激指标的ox-LDL 在动脉粥样硬化中的作用不可忽视，ox-LDL可以加速泡沫细胞形成，加速AS 病变进展［3］。PON1 能够抑制低密度脂蛋白( LDL) 的氧化修饰，从而降低体内氧化型LDL( ox-LDL) 水平［4］。普罗布考能够竞争性抑制HMG-CoA，从而抑制胆固醇的生物合成;抑制载脂蛋白B( ApoB) 的合成，减少LDL-C的生成，并能促进胆固醇的逆运转，从而延缓AS 进展［5-7］。

他汀类药物除了具有传统的调脂作用以外，也有稳定粥样斑块，改善氧化应激，减轻炎性反应等多重功效［8-9］。动物实验表明，大鼠动脉内膜损伤后血浆中PON1 含量明显下降、主动脉血管壁组织的PONlmRNA 表达显著下调、血清PON1 活性明显降低，经他汀干预后，血浆PON1 含量明显增加，血管平滑肌PON1mRNA 表达增加，PON1 活性增高，提示在他汀有可能通过PON1 途径保护HDL 的抗氧化功能［10］。Hong 等［11］在兔的研究发现，普罗布考可以增加PON1 含量，提高PON1 活性，考虑其可能是通过增加PON1mRNA 表达来实现。Zhong 等［12］认为普罗布考能通过增加PON1 的活性，改善HDL 的抗炎抗氧化能力，从而延缓AS 的进展，发挥血管保护作用。其机制可能与普罗布考增加HDL 氧化能力后，促进脂蛋白中过氧化物的水解，防止过氧化物在LDL 中聚集，抑制ox-LDL 的生物活性，甚至减少ox-LDL 中溶血磷脂的量有关。龙骁［13］等报道ACS患者给予10 mg 阿托伐他汀治疗4 周后可使ox-LDL显著下降，PON1 显著上升。

表2 两组患者药物治疗前后ox-LDL 与PON1 水平变化( ±s)

表2 两组患者药物治疗前后ox-LDL 与PON1 水平变化( ±s)

注:与同组治疗前比较，aP ＜0.05;与他汀组同时间段比较，bP ＜0.05

组别ox-LDL( μg/L)PON1( 取自然对数后)治疗前治疗后他汀组( n=82)484.5 ±59.8400.1 ±79.4a3.114 ±0.73.36 ±0.67治疗前治疗后a联合组( n=76)467.5 ±70.1361.4 ±61.0ab3.258 ±0.523.75 ±0.60 ab

本研究中，联合治疗组与单纯他汀组患者治疗前后PON1 和ox-LDL 均有明显改变，与以往研究报道一致。联合组较之单纯阿托伐他汀组能够更有效的升高PON1，降低ox-LDL，表明普罗布考与阿托伐他汀合用，能够更有效的抑制PON1 水解，提高PON1 活性，减少ox-LDL 和HDL 氧化，发挥发挥协同抗氧化作用［14］。他汀类药物最主要的副作用是肝脏和肌肉毒性，普罗布考最常见的不良反应为胃肠道不适，本研究中未发现严重影响肝肾功能出现及肌肉溶解、严重胃肠道反应的病例，表明普罗布考联合阿托伐他汀在治疗急性冠脉综合征的应用是安全有效的［15］。

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