抗菌药物血脑屏障通透能力概述

黄佳, 白婕，赵志刚*

1. 首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050；2. 首都医科大学化学生物学与药学院，北京 100069

神经外科使用抗菌药主要是为了预防脑外科手术后感染。由于血脑屏障的存在，因此要有效预防颅内感染，选用抗菌药时除考虑抗菌药物的抗菌谱和病原菌对药物的敏感度之外，药物能否良好的通过血脑屏障达到病原菌的最小抑菌浓度(MIC)成为选择抗菌药物的关键因素，因此本文就抗菌药物透过血脑屏障的情况做一概述。以期为中枢神经系统感染合理选用抗菌药物提供参考。

1 影响药物通过血脑屏障的因素

影响药物通过血脑屏障的因素有多种：(1)药物的脂溶性：在正常生理条件下(pH7.4左右)，抗菌药物的脂/水分配系数在1左右时，一般可以稳定的通过血脑屏障。(2)分子量的大小：对于分子量比较小、化学结构比较简单的药物，如喹诺酮类和利福平，其血脑屏障通透率一般较高。而像万古霉素类的抗菌药，由于其分子量较大、结构较复杂一般不易通过血脑屏障。(3)电离程度：血浆的pH值一般在7.35～7.45之间，在血液中高度电离的药物，如弱酸性的β-内酰胺类，在血液中成离子状态，使其不易通过血脑屏障。(4)血浆蛋白结合率：游离的药物易通过血脑屏障，当药物与蛋白质结合后不易通过血脑屏障。(5)脑脊液的pH值：在脑膜出现炎症时，乳酸的积聚可以使脑脊液pH下降，使血浆和脑脊液的pH梯度增加，从而使血脑屏障对电离度较高物质的通透率增加。(6)脑脊液中蛋白质的浓度：当脑膜发生炎症时，脑脊液中蛋白质的含量会增加。而脑脊液中蛋白质浓度的升高会导致其中游离药物浓度的下降，从而抑制了抗菌药的作用。(7)主动转运系统：血脑屏障上存在着一些主动转运系统，这些转运系统虽然转运能力比较低，但可以帮助青霉素类和头孢菌素类等药物通过血脑屏障。(8)其他：药物的相互作用也会影响血脑屏障通透率[1-3]。

2 引起脑部感染常见的病原菌

最常见的引起脑部感染的细菌有：肺炎链球菌(Streptococcus pneumonia)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitides) 以及流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)。其它的病原菌，如单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)、无乳链球菌 (Streptococcus agalactiae)、大肠埃希菌(Escherichia coli)以及其他肠杆菌(Enterobacteriaceae)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)等[3]。

3 各类抗菌药物通过血脑屏障通透率

3.1 β-内酰胺类抗菌药物

3.1.1 青霉素类 青霉素类药物是水溶性药物，但其在脑膜炎时可以显现出良好的血脑屏障通透率，而且，其对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌以及肺炎链球菌引起的脑膜炎一直有很好的疗效。但近些年，这类药物出现了明显的耐药现象。据文献报导，儿童的中枢神经系统感染多由流感嗜血杆菌引起。但由于其某些血清型可以产生β-内酰胺酶而对青霉素类的敏感性迅速下降，所以在临床上常将青霉素类与β-内酰胺酶抑制剂合用以增强疗效[4]。以哌拉西林和三唑巴坦为例，根据Leleu G等人的动物实验研究发现三唑巴坦可以增加哌拉西林的血脑屏障通透率。单用哌拉西林和三唑巴坦的血脑屏障通透率分别为(6.7±3.9)%和(36.3±31.9)%，而且哌拉西林和三唑巴坦以不同比例联用时，随着三唑巴坦浓度的增加哌拉西林血脑屏障通透率增加的幅度也有所上升[2]。

3.1.2 头孢菌素类 头孢菌素类药物在中枢神经系统感染中也较为常用，但对于第一、二代头孢菌素类药物来讲，血脑屏障通透率普遍较低。据文献报道[5]，头孢噻吩的血脑屏障通透率只有1%，头孢孟多的动物试验也显示其血脑屏障通透率仅为5.6%。在第二代头孢菌素类药物中，只有头孢呋辛的血脑屏障通透率较为理想，在6.4%～10%之间，与氨苄西林相似。第三、四代头孢类菌素药物均表现出较高的血脑屏障通透率，如头孢曲松在5%～15%左右[6]，头孢吡肟也可达10%～15%[7]。但在第三代头孢类菌素药物中，头孢哌酮只表现出1.72%～2.83%的血脑屏障通透率，这可能与其高蛋白结合率(86.8%)的性质有关[8]。在其他头孢菌素类药物中，拉氧头孢具有较好的血脑屏障通透率，根据Lietman PS等人的研究结果，拉氧头孢的血脑屏障通透率为11%～50%(平均值为30%)。Lietman PS还在动物实验中发现，脑膜炎症可以使拉氧头孢的血脑屏障通透率由1.4%提高至23%[9]。

3.1.3 碳青霉烯类 碳青霉烯类抗菌药物对β-内酰胺酶高度稳定，不易产生耐药性，而且抗菌活性强、抗菌谱广，尤其对常见引起脑膜炎的病原菌(脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌)有明显效果，从而广泛用于由细菌引起的中枢神经系统感染。另外，碳青霉烯类抗菌药物对于治疗由厌氧菌以及单核细胞增生利斯特氏菌比头孢菌素类具有更好的疗效[10]。碳青霉烯类抗菌药物，如美罗培南和亚胺培南的血脑屏障通透率与青霉素类抗菌药物相似。据文献报导，在无脑膜炎症时，美罗培南的血脑屏障通透率在为1.9%～8.9%，亚胺培南在7.3%左右。当发生脑膜炎症时，两种药物的血脑屏障通透率均可增加，其中亚胺培南的血脑屏障通透率可以增大2～3倍[10]。但是，亚胺培南存在着引发抽搐的风险，其发生率可达33%，这使得亚胺培南在神经外科的应用受到限制[3]。

3.1.4 单环β-内酰胺 据文献报导，氨曲南在脑脊液中的浓度可以达到除鲍曼不动杆菌以外的大多数革兰氏阴性菌的最小抑菌浓度。且当脑膜发生炎症时，氨曲南也具有良好的血脑屏障通透率。根据Modai的研究，在患者治疗的2d～4d、11d～20d分别采集样品，测得的氨曲南的血脑屏障通透率分别为14.2%～18.4%和5.3%～22.9%[11]。另外，氨曲南对多数β-内酰胺酶也较稳定，可用于治疗有产β-内酰胺酶的病原菌引起的脑膜炎。

3.2 糖肽类 万古霉素本身是一种分子量高(1449Da)且具有强亲水性的抗菌药物，再加上血脑屏障内不存在能够转运万古霉素的主动转运体系，使万古霉素通过血脑屏障的能力较低。但当脑膜发炎时，万古霉素的血脑屏障通透率可明显提高。据文献报导，伴有脑膜炎患者的万古霉素血脑屏障通透率为(48±22)%，而无脑膜炎时仅为(18±5)%[12]。当万古霉素与糖皮质类激素药物(如地塞米松)合用时，由于糖皮质激素类药物可以抑制多数炎性介质的合成，所以有可能减小万古霉素的血脑屏障通透率。但有文献表明，应用高剂量的万古霉素可以使地塞米松对其血脑屏障通透率的影响减小，从而达到治疗效果[3]。另一种糖肽类抗菌药替考拉宁的血脑屏障通透率也受到糖皮质类激素药物的影响。有动物实验表明，当替考拉宁与地塞米松合用时，替考拉宁的血脑屏障通透率由2.31%减小至0.71%，但其杀菌效果没有改变，而使用万古霉素和奥利万星(新型糖肽类)进行相同实验时治疗却失败。临床对于同时使用地塞米松时替考拉宁的效果非常感兴趣，该研究者认为，如果其它实验能够证实该研究的结果，可进行应用替考拉宁代替万古霉素作为经验治疗脑膜炎的临床试验以验证其治疗效果[13]。

3.3 氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物 氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物都表现出较低的血脑屏障通透率。虽然两类药物中也有血脑屏障通透率较高的药物，但其在神经外科中并不常用。根据Calin V. Maniu对克拉霉素通过血脑屏障的研究显示，在脑膜炎症存在时，克拉霉素具有良好的血脑屏障通透率(15～18%)，而且其脑脊液浓度是克拉霉素MIC的15～17倍，但其治疗效果却不理想。Calin V. Maniu认为这可能是由于在脑膜炎症发生时，脑脊液的pH值显著下降。而当脑脊液的酸性增强，可能不仅增加了克拉霉素的血脑屏障通透率，同时也使其最小杀菌浓度(MBC)有所上升[14]。也有文献报导，由于脑内感染时，脑脊液的pH值下降，使得氨基糖苷类抗菌药物此时的MIC高于pH为7.4时的MIC，而增大氨基糖苷类药物可出现明显的肾毒性，这使得氨基糖苷类抗菌药在神经外科中应用大大减少[1]。

3.4 磺胺类抗菌药物、利福平以及氯霉素 磺胺类抗菌药物、利福平以及氯霉素均为脂溶性抗菌药，因此具有较好的血脑屏障通透率。据文献报导，甲氧苄啶和磺胺甲噁唑的血脑屏障通透率分别为18%和12%(无脑膜炎症)，而且磺胺类药物进入血脑屏障的速率也比较快[15]；利福平血脑屏障通透率在13%～42%(22%)左右[16]；而氯霉素的血脑屏障通透率可达50%之高[17]。但这些药物在临床上并不常用，其主要原因在于细菌耐药性的产生。据文献报道，早在上个世纪60年代就发现了脑膜炎奈瑟菌对磺胺类药物具有极高的耐药性，现在临床上有16%～23%的中枢神经系统感染是由脑膜炎奈瑟菌引起的，而其对复方新诺明的耐药性可达86%[4]。另有研究发现，在使用利福平治疗中枢神经系统感染时，可以引起脑膜炎球菌属和葡萄球菌属等发生基因突变，继而产生耐药性[18]。

3.5 喹诺酮类抗菌药 由于具有较高的亲脂性，多数喹诺酮类抗菌药表现出较好的血脑屏障通透率，如环丙沙星为21.3%～31.5%[19]，左氧氟沙星甚至可达47%[20]。但是，喹诺酮类抗菌药存在着明显的中枢神经系统不良反应且发生率可达0.9%～4.7%左右，其中有0.5%的不良反应较为严重。喹诺酮类药物的中枢神经系统的不良反应包括头痛、头晕、焦虑、失眠等，严重者可导致抽搐甚至精神病。据文献报道，喹诺酮类药物的致癫痫作用与其与GABA受体结合的程度有关。相较于曲伐沙星(4%～11%)、格雷沙星(5%)和司帕沙星(4.2%)较高的中枢神经系统不良反应率而言，环丙沙星(1.1%)和氧氟沙星(0.2%～1.1%)较为安全，可能由于两者对GABA引发电流的抑制作用较弱[21]。所以，喹诺酮类药物明显的神经毒性大大限制了其在神经外科中的应用。

4 各类抗菌药物血脑屏障通透率小结

各类抗菌药物血脑屏障通透率见表1。

5 小结

多数药物在脑脊液中的浓度明显低于血清中的浓度。根据血脑屏障对不同药物的通透性不同，可以将抗菌药物大致分为以下三类：第一类，无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障，这一类药一般均具有较高的脂溶性，如磺胺类、氯霉素、硝咪

唑类、喹诺酮类以及异烟肼等，代表抗菌药如磺胺类、氯霉素、硝咪唑类以及异烟肼等。第二类，脑膜炎症时，药物血脑屏障通透性明显增加并产生明显的抗菌效果，这一类抗菌药的种类较多，如青霉素类、头孢呋辛、第三、四代头孢菌素类，单环β-内酰胺类、碳青霉烯类以及糖肽类抗菌药物等。第三类，即使脑膜发生炎症时，药物仍不易透过血脑屏障或不能达到理想的治疗效果，如第一、二代头孢菌素类(除头孢呋辛)、林可霉素、克林霉素、多数氨基糖苷类和大环内酯类抗菌药物。

表1 各类抗菌药物的血脑屏障通透率Tab 1 CSF-to-Serum Concentration Ratios of Different Antimicrobials

虽然第一类如磺胺类、氯霉素、异烟肼以及喹诺酮类具有良好的血脑屏障通透率，但由于耐药性或中枢神经系统不良反应等原因在神经外科中并不常用。而第二类药物虽然血脑屏障通透率不如第一类，但因为也能产生明显的抗菌效果而且具有较高的安全性而广泛用于临床。这与文献中报导的β-内酰胺及酶抑制剂、第三代头孢菌素和万古霉素在神经外科使用频率较高的结果相似[22]。但是目前临床上，中枢神经系统的感染十分复杂，因此除了考虑抗菌药自身特点之外，医师还应根据感染的类型和病原学检查结果，并结合患者个体情况进行个体化用药以获取理想的疗效。

[1] Nau R, Sörgel F, Prange HW, et al. Pharmacokinetic Optimisation of the Treatment of Bacterial Central Nervous System Infections[J]. Clin Pharmacokinet, 1998, 35 (3): 223-246.

[2] Nau R, Kinzig-Schiooersk SM, Sörgel F, et al. Knetics of Piperacillin and Tazobactam in Ventricular Cerebrospinal Fluid of Hydrocephalic Patients[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1997;41(5):987-91.

[3] Miranda J, Tunkel AR. Strategies and New Developments in the Management of Bacterial Meningitis[J]. Infectious Disease Clinics of North America, 2009, 23(4): 925-943.

[4] Shaban L, Siam R.Prevalence and antimicrobial resistance pattern of bacterial meningitis in Egypt[J].Ann Clin Microbiol Antimicrob,2009,8:26.

[5] Del Rio Mde L, Chrane DF, Shelton S,et al. Pharmacokinetics of cefuroxime in infants and children with bacterial meningitis[J].Antimicrob Agents Chemother,1982,22(6):990-994.

[6] Buke AC, Cavusoglu C, Karasulu E, et al. Does dexamethasone affect ceftriazone penetration into cerebrospinal fl uid in adult bacterial meningitis[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2003, 21(5): 452-456.

[7] Palacios FJ, Mochón MC, Sánchez JC,et al. Validation of an HPLC Method for Determination of Cefepime (a Fourth-Generation Cephalosporin). Determination in Human Serum, Cerebrospinal Fluid, and Urine. Pharmacokinetic Profiles[J].Chromatograph ia,2005,62(7-8):355-361.

[8] Cable D, Overturf G, Edralin G, et al. Concentrations of Cefoperazone in Cerebrospinal Fluid During Bacterial Meningitis[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1983, 23(5): 688–691.

[9] Schaad UB, McCracken GH Jr, Threlkeld N, et al. Clinical evaluation of a new broad-spectrum oxa-beta-lactam antibiotic, moxalactam, in neonates and infants[J].J Pediatr,1981,98(1):129-136.

[10] Nau R, Lassek C, Kinzig-Schiooersk SM, et al. Disposition and Elimination of Meropenem in Cerebrospinal Fluid of Hydrocephalic Patients with External Ventriculostomy[J]. Antimicrob Agents Chemother, 1998, 42(8): 2012–2016.

[11] Modia J, Vittecoq D, Decazes JM, et al. Penetration of Aztreonam into Cerebrospinal Fluid of Patients with Bacterial Meningitis[J]. Antimicrob Agents Chemother. 1986, 29(2): 281-283.

[12] Albanese J, Leone M, Bruguerolle B, et al. Cerebrospinal Fluid Penetration and Pharmacokinetics of Vancomycin Administered by Continuous Infusion to Mechanically Ventilated Patients in an Intensive Care Unit[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2000, 44(5): 1356-1358.

[13] Fernández A, Cabellos C, Tubau F, et al. Experimental study of teicoplanin, alone and in combination, in the therapy of cephalosporin-resistant pneumococcal meningitis[J].J Antimicrob Chemother,2005,55(1):78-83.

[14] Maniu CV, Hellinger WC, Chu SY, et al. Failure of Treatment for Chronic Mycobacterium abscessus Meningitis Despite Adequate Clarithromycin Levels in Cerebrospinal Fluid[J]. Clin Infect Dis, 2001, 33(5): 745-748.

[15] Dudley MN, Levitz RE, Quintiliani R, et al. Pharmacokinetics of Trimethoprim and Sulfamethoxazole in Serum and Cerebrospinal Fluid of Adult Patients with Normal Meninges[J]. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1984, 26(6): 811-814.

[16] Nau, R, Prange HW, Menck S, et al. Penetration of rifampicin into the cerebrospinal fl uid of adults with uninfl amed meninges[J]. J. Antimicrob. Chemother. 1992, 29: 719-724.

[17] Barling RWA, Selkon JB. The penetration of antibiotics into cerebrospinal fl uid and brain tissue[J]. J Antimicrob Chemother. 1978, 4: 203-227.

[18] Tzanakaki G, Mastrantonio P. Aetiology of bacterial meningitis and resistance to antibiotics of causative pathogens in Europe and in the Mediterranean region[J]. International Journal of Antimicrobial Agents, 2007, 29: 621–629.

[19] Nau R, Prange HW, Martell J, et al. Penetration of ciprofloxacin into the cerebrospinal fluid of patients with uninflamed meninges[J]. J. Antimicrob. Chemother. 1990, 25: 965-973.

[20] Pea F, Pavan F, Nascimben E, et al. Levofloxacin Disposition in Cerebrospinal Fluid in Patients with External Ventriculostomy[J]. Antimicrob. Agents Chemother,2003, 47(10): 3104–3108.

[21] Carbon C. Comparison of Side Effects of Levofloxacin versus Other Fluoroquinolones[J]. Chemotherapy, 2001, 47(suppl 3): 9-14.

[22] 于中华, 赵志刚, 张秉尧等. 某院颅脑手术抗菌药物使用调查分析[J]. 中国医院用药评价与分析, 2010, 10(8): 696-698.