SAS软件在6种溶出模型选择中的应用*

陈天朝，赵新红，康冰亚

(1．河南中医学院第一附属医院中药制剂三级实验室，河南郑州 450000;2．河南中医学院，河南郑州 450008)

溶出度作为体外药剂学评价的重要内容之一，已经被各国法定标准收载。对其进行实验数据处理，特别是溶出模型的拟合与选择、参数估算等往往涉及复杂的数学运算，同时药物体外溶出情况受到剂型、辅料等因素影响较大，应用某一溶出模型难以真实反映药物的溶出情况。因此，如何选择正确的数据处理方式并对溶出模型进行拟合及优选显得意义重大。笔者以物料性质与溶出度关系研究中水丸中阿魏酸钠溶出数据为载体，借助统计分析系统软件(statistical analysis system，SAS)对 Weibull模型等6种溶出模型进行非线性拟合及优选，为药学工作者进行溶出数据处理及分析提供参考。

1 药品与仪器

水丸，自制;ZRS-8C型智能溶出试验仪，天津大学无线电厂产品;LC-10ATVP型高效液相色谱仪，日本岛津公司产品;SAS软件，SAS Institute Inc产品。溶出数据见表1。

表1 水丸中阿魏酸钠在不同时间的累积溶出百分比

2 方法与结果

2．1 溶出模型选择

选择常用的6种溶出模型进行拟合，公式如下［1］：①零级速率模型：Y=k(t-a)(Y为累积溶出率，k为常数，a为溶出时滞值，下同);②一级速率模型：Y=1-e-k(t-a);③Higuchi模型：Y= k(ta)1/2;④Hixson-Crowell模型：Y=k(t-a)3;⑤Ritger-Peppas模型：Y=k(t-a)n;⑥Weibull模型：Y=1-e-b(t-a)m(b为尺度参数，m为形状参数)。

2．2 SAS拟合溶出模型程序

选择Levenberg-Marquardt法作为非线性最小二乘法的迭代算法，借助SAS软件强大的数据处理能力，通过自编SAS程序完成溶出模型拟合。以拟合Weibull溶出模型为例编写如下程序：

2．3 溶出模型拟合效果图

绘制溶出实验实测值与SAS软件拟合的6种溶出模型绘制散点图及拟合曲线图，通过比较拟合曲线图可知，Weibull模型、零级速率模型、一级速率模型模型的拟合效果较好，结果见图1。

图1 6种溶出曲线及实测值散点图

2．4 溶出模型拟合评价指标

为了进一步确定最佳溶出模型，选择决定系数(determining coefficient，R2)、误差平方和(error sum of squares，SSE)、赤池信息准则(akaike’s information criterion，AIC)、拟合平均绝对误差(the mean absolute error of fitting，MAEF)、拟合平均绝对百分比误差(the mean absolute percentage error of fitting，MAPEF)、校正均方根误差(root mean square error of calibration，RMSEC)等指标对溶出模型拟合效果进行评价。

2．5 溶出模型拟合结果比较

通过上述自编SAS程序来实现6种溶出模型拟合，并计算2．3项下各拟合评价指标，根据R2越接近于1，SSE、AIC、MAEF、MAPEF、RMSEC 值愈小拟合效果越佳的原则来判断最优模型，结果显示了Weibull模型的 R2最接近于 1，同时 SSE、AIC、MAEF、MAPEF、RMSEC值在6个溶出模型中均为最小值，从而确定Weibull模型为最佳溶出模型，结果见表2。

2．6 Weibull模型拟合残差分析

通过自编 SAS程序来实现残差分析［2］，其中SAS程序中y为实测值，y1为按照拟合的Weibull模型计算的估算值，residual为残差，程序如下：

表2 6种溶出模型拟合效果比较

根据自编的程序获得以因变量的拟合值为横坐标的残差图，由残差图可知图中各点围绕着残差等于0的直线上下随机分布，并且图中各点整体未呈现出明显的趋势，故Weibull模型对观测值的拟合是良好的，进一步从残差分析的角度验证了Weibull模型为最佳溶出模型，结果见图2。

图2 Weibull模型拟合溶出模型的残差图

3 讨论

3．1 溶出模型选择的重要性

药物的溶出是一个极其复杂的过程。将各种缓控制剂、靶向制剂等新制剂千篇一律地采用单一模型进行拟合显然不够妥当。有学者［3］采用多项式方程作为溶出模型进行了新的探索。对于溶出模型的选择，既可以在不同溶出时间段内选择不同模型，又可以将建立在模糊性数学基础上的灰色模型作为溶出模型，这可能更真实地反映固体制剂的实际溶出情况。

3．2 非线性最小二乘法拟合中迭代算法的选择

非线性最小二乘法拟合常用的迭代算法有高斯—牛顿法(Gauss-Newton)与列文伯格—马夸尔特法(Levenberg-Ma-rquardt)，其 中 Levenberg-Marquardt法是利用梯度求最值的算法，可以形象的描述为“爬山”法的一种，它通过(J(xk)'J(xk)+λkI)dk=-J(xk)F(xk)这样一组线性等式的解来实现搜索方向，当λk=0时，此时的搜索方向与Gauss-Newton法的搜索方向相同;当λk趋向于无穷大时，dk趋向于零向量，从而得到一个最速下降方法。而Levenberg-Marquardt法的搜索方向是介于Gauss-Newton法的搜索方向和最速下降方向之间，且该方法是被证明的比Gauss-Newton法更具有较好的鲁棒性，同时比无约束优化方法更具有更好的迭代效率，已经在大量的非线性优化问题中得到了成功的应用，故选择 Levenberg-Marquardt法来实现溶出模型拟合［4］。

通过介绍SAS软件在溶出模型拟合中的应用，可以方便地实现各种溶出模型的拟合与评价。本文选择常用6种模型作为代表，进行了模型优选试验研究，通过决定系数R2等6种拟合效果评价指标，同时结合拟合模型可视化以及残差分析，最终选择了最佳溶出模型，证明了SAS软件强大的数据处理分析能力。总之，借助SAS软件的非线性最小二乘法进行曲线拟合，不仅限于溶出模型拟合，对于一般的线性以及非线性模型拟合，使用者仅需要修改部分程序即可完成。SAS软件的程序语言具有编写简单易学，不需要具备高深的数学基础，同时数据处理与分析简便快速、准确度高，还能够实现数据处理结果可视化，这完全可以作为药学工作者实验数据处理常用必备工具之一。

［1］莫志江，危华玲．利用SPSS估算药物体外释放参数［J］．时珍国医国药，2007，18(6)：326．

［2］梅长林，范金城．数据分析方法［M］．北京：高等教育出版社，2006：60-62．

［3］王志强．吲达帕胺片溶出曲线拟合分析［D］．温州：温州医学院，2008．

［4］飞思科技产品研发中心．MATLAB 6．5辅助优化计算与设计［M］．北京：电子工业出版社，2003：110-112．