心肾综合征的相关性研究

王歆月

河北省衡水市哈励逊国际和平医院心内科 053000

随着人口老龄化进程加速，心力衰竭（HF）发病人数逐年增加，同时，慢性肾脏病（CKD）致肾衰竭（RF）的发病率也显著升高。当HF与RF共存时即为心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS），二者相互作用，互为因果，进一步加速了多器官功能衰竭，病死率增加[1］。HF发病率与肾小球滤过率呈负相关，并且RF在一定程度上决定HF患者的预后[2］。目前对CRS的认识还十分有限，亦缺乏针对性强的有效治疗措施，是临床处理的难题，因此，心肾综合征的相关性研究和探讨，对寻求心肾综合征有效预防及治疗措施具有重要意义。

1 CRS的定义与分型

2005年初，荷兰学者Bongartz等针对HF与RF发病率显著增加，两种疾病共存时预后恶化的临床及病理、生理学改变的特点，首次提出了CRS的概念。最初对于CRS的定义仅包括由于严重慢性心衰导致的慢性肾功能不全。但由于CRS包括不同的临床急慢性心脏或肾衰竭，无论心脏还是肾脏作为原发性受损器官均可通过不同的机制影响另一器官的功能，2008年Roneo等人对CRS的定义作了进一步细化，共分为5个亚型[3］：1型心肾综合征：即急性心肾综合征，是一组急性心力衰竭，如肺水肿、急性失代偿性心力衰竭、心源性休克、严重的右心力衰竭等，导致急性肾衰竭的疾病，此型最常见。左心室收缩功能异常患者更易发生急性肾损伤，约70%以上的患者出现心源性休克。2型心肾综合征：即慢性心肾综合征，是指慢性心功能异常引起进行性的肾功能不全。3型心肾综合征：即急性心肾综合征，较1型少见，为突然出现的原发性肾功能恶化导致急性心功能不全，例如心力衰竭、心律失常、缺血等。4型心肾综合征：即慢性心肾综合征，是原有的慢性肾脏疾病导致心室肥厚、舒张功能不全，和／或不良心血管事件的风险增加的症候群。5型心肾综合征：即继发性心肾综合征，是指因急性或慢性的全身疾病导致心肾功能损害的一组综合征。

2 CRS的发病机制

研究结果表明，肾素－血管紧张素－醛固酮系统（renin angiotension aldosterone，RAAS）、一氧化氮（nitron oxygen，NO）／反应性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）的失衡、炎症、交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）是心肾相互作用中重要的调控因子，在CRS的发生发展中起重要作用。

2.1 RAAS的作用 HF时肾脏灌注减少可激活RAAS，RAAS可通过下列途径加重 HF：（1）血管紧张素和醛固酮对心肌的直接作用所导致的心脏重构和纤维化；（2）近端肾小管钠重吸收增加和醛固酮逃逸，可引起心脏扩张、左心室肥大，同时抑制心肾反射的作用；（3）血管紧张素Ⅱ的产生增加，可增加肾小球入球小动脉和出球小动脉的血管紧张度，以出球小动脉为主，因而增加了肾小球毛细血管压力和滤过分数，同时损伤了肾小球滤过屏障对大分子物质的选择性；（4）血管紧张素Ⅱ的非血流动力学作用在CRS的进展中也起重要作用，包括ROS的产生增加，细胞因子、细胞黏附分子、前纤维生长因子及转化生长因子B的表达增加，细胞外基质蛋白的合成增加以及巨噬细胞的活化和渗透等[4］。

2.2 NO／ROS失衡 HF时氧化应激反应增强，体内ROS蓄积，使NO生物利用度降低，引起血管内皮功能损伤及NO其他生理学效应丧失。Kielstein等[5］发现，HF患者肾灌注压下降，NO介导的血管内皮舒张功能降低与内源性NO合酶浓度密切相关，这与慢性肾功能不全发病机制极为相似。因此，NO与ROS失衡在CRS中起着重要作用。

2.3 炎症的影响 炎症是CRS的一个基本特性。慢性肾功能不全时外周血的炎性细胞因子，如白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α以及C反应蛋白可以预测动脉粥样硬化[6］。HF患者血浆和心肌细胞中的肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平显著增加，并与疾病的进展密切相关。CRS时慢性炎性反应能够促进ROS合成，刺激RAAS等加速心肾功能的损害。

2.4 SNS的影响 HF早期SNS激活。然而SNS的过度激活可诱发心肌细胞凋亡、心脏肥大和局灶性心肌坏死。HF和慢性肾功能不全患者SNS长期过度激活导致β肾上腺素受体不敏感，又可引起压力感受器反射失调、心律稳定性降低及心律失常的易感性增加。长期SNS过度激活对肾内血管壁有着促生长作用，从而使肾素释放增加[7］。

2.5 利钠肽系统（natriuretie peptidesystem，NPS）的作用 NPS在CRS中的作用受到越来越多的关注。NPS是一个心血管内分泌系统，由3种肽组成，包括心房利钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP）、脑利钠肽（brain natriuretie peptide，BNP）和C型利钠肽（C natriuretie peptide，CNP）[8］。NPS具有极强的抗增殖和抗纤维化活性，因而在慢性心、肾疾病进程中可保护靶器官免受损害。此外，NPS还可以通过抑制RAAS的激活、抑制抗利尿激素的释放及抑制交感神经而达到排钠、利尿、扩血管和降血压等作用[9］。

3 生物标志物对发现早期CRS的意义

3.1 脑利钠肽（BNP）的意义 多项临床试验结果显示，BNP水平与其心血管疾病病死率、总病死率和肾脏疾病的进展相关。CRS患者由于肾脏清除体内代谢产物的能力下降，导致BNP和NT－ProBNP（BNP 前 体 N－terminal portion of brain natriuretic peptide）在体内被动蓄积影响了血浆BNP和NT－ProBNP水平在判断心力衰竭中的作用[10］。研究表明[11］，在血浆 NT－proBNP水平较高的急性心力衰竭患者中，GFR＜60ml／（min·L）1.73m2或血肌酐水平上升≥0.3mg／dl（26.52μmol／L）（1mg／dl＝88.4μmol／L）预后较差，而在血浆 NT－proBNP较低的急性心力衰竭患者中预后与GFR或血肌酐水平无关，可见血浆NT－proBNP水平更能反应心肾综合征患者病情的严重程度。

3.2 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白的意义中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophilgelatinase－associated lipocalin，NGAL）是发现最早期急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的标志物。在儿童接受静脉注射造影和心脏体外循环手术需要心肺转流术时证明，血、尿NGAL是AKI 2h内可检测到的敏感度和特异度都很高的指标[12］。最近的研究表明，测定尿NGAL检测AKI敏感度为90%，特异度为99.5%。相反，在AKI时，肌酐上升可能需要1～3d[13］。Damman等[14］报道 HF者尿NGAL水平较对照组显著升高。NGAL也可作为对比剂引发的AKI和重症患者AKI的监测，在早期诊断和早期干预治疗方面具有重要意义。

3.3 胱蛋白酶抑制剂C的意义 胱蛋白酶抑制剂C是一种蛋白酶抑制剂，体内以相当恒定的速率产生，其不受年龄、性别、种族和肌肉容积的影响，不出现在尿液中，能较血清肌酐更早期发现肾小球功能异常，并能在肾小球自由滤过并被近端肾小管上皮重吸收。已有建议将它作为肾功能指标[15］。此外，在HF失代偿但血肌酐正常的患者中，它是一个独立的不良预后标志物。

3.4 肾脏损伤分子1的意义 肾脏损伤分子1是缺血或肾毒性损伤近曲小管后在尿液中测到的蛋白质，与NGAL一样，出现在AKI早期尿液中，对缺血性AKI更为特异，并可能有助于区分损伤的类型和部位[16］，与NGAL联合应用的敏感性很高。HF患者入院后可根据这些标志物进行危险分层。这些标志物有助于更早期发现肾损伤并帮助确定肾脏损伤的部位。此外，这些标志物可以帮助确定肾功能恶化的根本病因，为及时有效地采取干预措施提供依据。

4 CRS的防治

CRS的防治并非一个独立的过程，需要深入了解患者的临床因素，在每个患者身上寻找一个平衡点，兼顾心脏疾病及肾脏疾病，制定个体化、全面化的治疗措施。加强慢性心衰的预防和治疗是预防CRS发生的根本措施。大多数CRS患者处于心衰的终末期，临床处理非常棘手。

4.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） ACEI类药物在降压同时可降低糖尿病肾病的尿蛋白、逆转心室重构，在一定程度上可延缓心力衰竭及肾功能恶化。循证医学证据也支持中度肾功能不全患者使用该类药物可延长生存时间。有研究证明，由于肾功能不确定而停用ACEI类药物的心力衰竭患者死亡率较高[17］。因此，只要肾功能不是进行性恶化及高钾血症，应尽可能长期应用。

4.2 重组人脑利钠肽（奈西立肽） 随着心肌舒张被释放，有抵消RAAS和SNS激活、对抗醛固酮和利尿的作用。HF利尿的患者可能会导致利钠肽分泌的快速减少或抵抗，从而引起肾血流量减少。目前有证据表明，非低血压HF患者低剂量应用脑钠利肽可以改善患者的肾脏功能，其机制是通过抑制RAAS和 SNS的激活[18］。

4.3 重组人类促红细胞生成素 重组人类促红细胞生成素增加红细胞生成，增加组织中灌注的氧数量，可在一定程度上影响HF和RF组织重塑和纤维化进程，改善HF患者的活动耐力。重组人类促红细胞生成素还表现出抗氧化、抗细胞凋亡、调节炎性反应、减轻心肾组织损伤和促使血管新生等多方面的骨髓造血以外的功能。使用促红细胞生成素将血红蛋白从100g／L升高到120g／L时，显著降低心肾联合损害患者的发病率，改善生存时间和生存质量[19］。对于HF合并RF的患者，在标准抗HF和抗RF治疗的基础上，给予促红细胞生成素治疗，可能对患者有益。

4.4 超滤 当传统的药物治疗方法无效，或患者对利尿剂无反应时，超滤是一种机械方式通过半透膜直接从血浆中去除机体多余水分的有效方法。超滤技术发展至今日益成熟和完善，包括单纯间断超滤、连续缓慢超滤和连续静－静脉血液滤过等。单纯间断超滤可在短期内清除大量水分，常用于治疗急性肺水肿或中重度慢性心衰。许多患者在间断超滤脱水后恢复对利尿剂的反应。但超滤过快可导致患者血流动力学的不稳定。缓慢连续超滤通常用于顽固性水肿而不伴有急性肾衰的患者，连续治疗数日可明显改善血流动力学，减轻前负荷，提高心肌收缩力。主要的不良反应为低血压、电解质紊乱等。

4.5 血管加压素拮抗剂 血管加压素由神经垂体分泌，主要功能是血管收缩和通过作用于肾小管的水通道增加水分的重吸收，选择性阻滞肾脏血管加压素受体可减少肾脏对水分的重吸收。选择性肾脏血管加压素受体拮抗剂托伐普坦可有效清除体内多余的水分，使低钠血症患者提高血钠水平。在ACTIV（Acute and chronictherapeutic impact of a vasopressin antagonist）试验中，急性心衰患者接受托伐普坦24h后体质量较安慰剂组和标准治疗组明显减轻，尿量增加，血钠水平轻度升高。其后EVEREST（Efficacy of vasopressin antagonist in heart failure outcomestudy with tolvaptan）试验纳入更多急性心衰患者，结果证实早期使用托伐普坦可增强肾脏的利尿作用，减轻体质量，但长期预后与安慰剂组比较差异无统计学意义，因此长期疗效尚不肯定。

4.6 腺苷受体拮抗剂 选择性作用于活化的腺苷A1受体，促进利尿。在肾功能受损患者腺苷释放增加，与其受体结合后使肾脏入球小动脉收缩，减少肾血流量，促使肾小管增加对钠的重吸收。已有的腺苷拮抗剂（BG9719）可改善肾血流量，增加尿钠排出。在一项对急性心衰伴容量过度负荷患者的研究中，BG9719与利尿剂合用明显增加尿量。对呋塞米引起肾功能减退的患者，BG9719除可增强呋塞米的利尿作用，还可保护肾功能。目前正在进行的大规模临床试验评价腺苷拮抗剂的安全性和有效性，以进一步确定对肾功能的保护作用和心血管终点事件的可能益处。

目前，CRS因其治疗效果差、预后不良，国际上对CRS日趋关注。临床在处理CRS时应当具体情况具体分析，积极去除病因和诱因，并注意多学科之间的沟通，以进一步改善患者的预后。今后将进一步研究探讨：CRS的发生机制，现有药物在CRS中的应用策略，开发新型治疗药物等。目前如何保护和改善慢性心衰患者的肾功能仍是一个难题。

[1]Liu PP.Cardiorenal syndrome in heart failure：acardiologist’s perspective〔J〕.Can J Cardiol，2008，24：25－29.

[2]Liang KV，williams Aw，Greene EL，etal.Acutedecompensated heart failure and eardiorenal syndrome〔J〕.Crit Care Med，2008，36：75－88.

[3]Ronco C，Haapio M，House AA，etal.Cardiorenal syndrome〔J〕.J Am Coil Cardid，2008，52（9）：1527.

[4]Ruiz－Ortega M，Lorenzo O，Suzuki Y，etal.Proinflammatory actionsof angiotensins〔J〕.Curt Opin Nephrol Hypertens，2001，10（3）：321－329.

[5]Kielstein JT，Bode－Boger SM，Klein G，etal.Endogenous nitficoxide synthase inhibitors and renal perfusion in patients with heartfailure〔J〕.Eur J Clin Invest，2003，33（5）：370－375.

[6]Zoecali C，Benedetto FA，Mallamaci F，etal.Inflammation is associatod with carotid atherosclerosis in dialysis patients〔J〕.J Hypertens，2000，18（9）：1207－1213.

[7]Millane T，Jackson G，Gibbs CR，etal.ABC of heart failure.Acuteand chronic management strategies〔J〕.BMJ，2000，320（7228）：167－170.

[8]李春元.利钠肽及血管肽酶抑制剂的心肾保护作用〔J〕.世界临床药物，2004，25：558－560.

[9]McFarlane SI，Winer N，Sowers JR.Role of the natriuretiepeptide system in cardiorenal protection〔J〕.Arch Intern Med，2003，163：2696－2704.

[10]MeCullough PA，Sandberg KR.Sorting out the evidenceon natriuretic peptides〔J〕.Rev Cardiovasc Med，2003，4（4）：S13－S19.

[11]DeFilippi CR，Fink JC，Nass CM，etal.N－terminal pro－Btypenatriuretic peptide for predicting coronary disease andleft ventricular hypertrophy in asymptomatic CKD not requiring dialysis〔J〕.Am J Kidney Dis，2005，46（1）：35－44.

[12]Mishra J，Dent C，Tarabishi R，etal.Neutrophil gelatinaseasaceiatedlipocalin（NGAL）as a biomarker for acute renal injury after cardiacsurgery〔J〕.Lancet，2005，365（9466）：1231.

[13]Nickolas TL，O’Rourke MJ，Yang J，etal.Sensitivity and specificityof a single emergency department measurement of urinary neutrophilgelatinase－associated lipocalin fox diagnosing acute kidney injury〔J〕.Ann Intern Med，2008，148（11）：810－819.

[14]Damman K，van Veldhuisen DJ，Navis G，etal.Urinary neutrophilgelatinase associated lipocalin（NGAL），a marker of tubular damage，is increased in patients with chronic heart failure〔J〕.Eur J Heart Fail，2008，10（10）：997－1000.

[15]Koyner JL，Bennett MR，Worcester EM，etal.Urinary cystatin C asand early biomarker of acute kidney injury following adult cardiothoracicsurgery〔J〕.Kidney Int，2008，74（8）：1059－1069.

[16]Bonventre JV.Kidney injury molecuh－l（KIM－1）：a specific andsensitive biomarker of kidney injury〔J〕.Scand J Clin Lab Invest Suppl，2008，241：78－83.

[17]Kittleson M，Hurwitz S，Shah MR，etal.Development ofcirculatory－renal limitations to angiotensin－converting enzymeinhibitors identifies patients with severe heart failure and earlymortality〔J〕.J Am Coll Cardiol，2003，41（21）：2029.

[18]Riter HG，Redfield MM，Bumett JC，etal.Nonhypotensivelow－dosenosiritidehas difierential renal effectscompared with standard－dose nesiritideinpatients with acutedecompensatedheart failure andrenal dysfunction〔J〕.J Am Coll Cardiol，2006，47（11）：2334－2335.

[19]Silvelberg DS，Wexler D，Sheps D，etal.The effect of correction of mild anemia in severe resistantcongestiveheart failureusingsubcutaneous erythropoietin and intravenons iron：a randomized controlled study〔J〕.J Am Coll Cardiol，2001，37（17）：1775－1780.