胰性脑病发病机制及诊治进展

王凤莲

天津市蓟县人民医院呼吸消化内科 301900

1941年Rothermich等报道8例胰腺炎并发意识模糊、定向力障碍、激动伴妄想及幻觉等脑神经症状，并首次称之为胰性脑病（pancreatic encephalopathy，PE）。胰性脑病是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），特别是重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）发病和治疗过程中出现的严重并发症之一。PE临床表现、影像及实验室检查均缺乏特异性，故早期诊断困难，缺乏有效治疗，病死率高。文献报道，PE病死率高达40%以上，甚至100%［1］。现将有关该病的发病机制、临床病理特点、诊治方法和预后等方面的研究进展作一综述。

1 PE病理变化及发病机制

PE确切的发病机制目前尚不十分清楚。一般认为与胰腺炎发作时磷脂酶A活化、细胞因子作用、低蛋白血症、低血容量、低氧血症、真菌感染、多器官衰竭、电解质紊乱、B族维生素缺乏等多种因素综合作用有关［2］。病理表现为早期PE以可逆性病变如神经元水肿、血管通透性增高或局灶性的髓鞘变性等为主；后期PE则以神经元固缩、毛细血管出血坏死、多发性脱髓鞘等不可逆病变为主［3］。

胰酶在PE的发病中起重要作用［4］。SAP时大量胰酶，包括胰蛋白酶、胰脂肪酶、弹力纤维酶、磷脂酶 A2（phaspholipase A2，PLA2）、血管舒张素以及激肽等被激活并释放入血，尤为重要的是PLA2，可能是引发PE的主要介质，它能将卵磷脂和脑磷脂转化为溶血卵磷脂。引起神经细胞中毒、水肿、代谢障碍以及静脉淤血、小出血灶、脑软化等。近年研究发现，PLA2在PE的发生中可能具有重要意义。PLA2是一类特异性水解甘油磷脂第2位烷烃的脂解酶，据其来源不同，可分为两种：胰性PLA2和膜耦联性PLA2。胰性PLA2被胰蛋白酶及胆酸激活后，可将胰液中的卵磷脂与脑磷脂转变成溶血卵磷脂与溶血脑磷脂，二者能破坏细胞的磷脂层，并可透过血脑屏障进入脑循环，引起脑组织出血、脑软化及破坏中枢神经系统白质的髓鞘结构引发脱髓鞘，是引起 PE的主要物质［5，6］。膜耦联性 PLA2在病理条件下激活及过度分泌，影响膜的结构及功能，可导致体内炎性反应细胞的过度激活，从而使之释放过量的细胞因子和炎性介质，如肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor－α，TNF－α）、白细胞介素1（interleukin－1，IL－1）及白细胞介素6（interleukin－6，IL－6）等，导致全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），甚至多器官功能障碍。细胞因子TNF－α、IL－6等可能在重症急性胰腺炎脑组织损害的发生过程中发挥了重要的作用。进而引发形式多样的精神、神经症状［7～10］。

重症急性胰腺炎患者十分容易出现菌群失调。而长期大量应用广谱抗生素、肠道功能障碍、肝功能受损和长期深静脉营养等因素使患者十分容易感染真菌［11］。病原体毒素可直接作用于脑细胞，使脑细胞代谢障碍，发生细胞性脑水肿和神经、精神功能障碍。Filley等［12］报道抗真菌药物两性霉素B的长期大量使用也可引起脑白质髓鞘的破坏。

低氧血症及营养障碍：脑血液供应非常丰富、代谢极为旺盛，流经脑组织的血液750～1 000ml/min，占每分心排血量的20%，所以脑细胞容易受水、电解质和渗透压等变化的影响。AP时常发生低氧血症及水电解质代谢紊乱和营养物质代谢障碍，可导致脑细胞代谢障碍。SAP患者血液中PLA2可破坏肺泡表面活性物质，使肺泡塌陷，增加呼吸道阻力，引起低氧血症；PLA2还可激活血小板活化因子，而后者可使肺的小血管通透性增加，引发肺水肿而致低氧血症［13］。当低氧血症合并低钠血症时，病情则更凶险，合并有低氧血症的患者在不同程度上遗留永久性脑损害或死亡，且纠正低钠血症剂量过大、速度过快反而会使患者出现脑组织脱髓鞘，产生脑损害。在AP发病过程中，由于患者长期禁食，消化、吸收功能障碍，得不到足够的营养补充，导致多种维生素缺乏，最终影响脑细胞代谢。AP时，机体处于高分解状态。SAP时，大量组织液及蛋白质渗入腹腔。治疗时只补给晶体液，可导致低蛋白血症、血浆胶体渗透压下降，诱发或加重脑水肿［14］，影响脑组织微循环。

另外，酗酒或酒精中毒，胰腺坏死，手术创伤大量肌红蛋白。肌酐等毒性物质吸收；血糖增高，血浆渗透压增高进而导致高渗昏迷都会加重脑损伤［15］。

2 PE临床表现

2.1 症状与体征 PE有两个发病高峰：一是在SAP发病后的急性炎症期（2～9d）内，往往同时伴有其他器官功能障碍；后期在SAP的恢复期（2周后）。临床症状：（1）精神神经症状：呈一过性精神错乱、意识障碍和神经衰弱3组综合征。多在急、慢性胰腺炎急性发作后1周左右和SAP术后1～4周内或疾病恢复期发生，持续1d至数周。表现为迫害性幻觉、定向力丧失、精神错乱状态，进而嗜睡、木僵直至昏迷。（2）脑膜刺激征：表现为弥漫性头痛、头晕、呕吐、眼球痛、感觉过敏、颈项强直，Brudzinski征和Kering征阳性等。（3）脑脊髓病综合征：角膜反射迟钝、水平性眼球震颤、耳聋、吞咽困难、运动性或感觉性失语、面瘫、痉挛性瘫痪、四肢强直、肌肉疼痛、反射亢进或消失、腹壁反射消失、锥体束征和局灶性神经损害等［16］。按临床表现可分为3型：（1）兴奋型：以烦躁、失眠、幻觉、定向力障碍或狂躁不眠等精神症状为主。（2）抑制型：以淡漠、嗜睡、木僵、昏迷为主。（3）混合型：具有兴奋型或抑制型症状。

2.2 影像学检查 头颅CT检查常为阴性，少数可发现脑组织呈局灶性坏死或类脑炎改变。磁共振成像大部分为阴性，偶见脑室周围及基底节区水肿、小灶出血、脱髓鞘改变以及部分脑白质信号改变，但均为非特异性。

2.3 实验室检查 腰穿脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）检查者其CSF常规、蛋白等均未见异常改变，培养未见细菌及真菌。少数病例CSF压力轻度升高。CSF中淀粉酶和脂肪酶浓度升高。脑电图变化主要为广泛性慢波伴同步性θ、δ波爆发，愈后恢复正常，对PE的诊断也缺乏特异性［17］。

3 诊断与鉴别诊断

PE是AP的一种严重并发症，由于缺乏特异性临床症状、体征和可靠的影像学及实验室检查，目前其临床诊断仍是一种排除性诊断。临床上针对：（1）具有明确的AP或慢性复发性胰腺炎的原发病病史；（2）在原发病的基础上，出现不能用其他原因解释（中枢神经系统器质性病变、休克、继发性脑循环障碍、肝肺肾功能不全、维生素B1缺乏、糖代谢紊乱等）的神经、精神症状；应首先考虑此病。血清MBP检查异常可能具有一定特异性，但尚需经更多的文献支持。脑脊液、MRI、脑电图检查主要起鉴别诊断的作用。

PE的诊断尚需与下列疾病相鉴别：（1）韦尼克脑病（Wernicke encephalopathy，WE），临床表现：眼运动异常；躯干性共济失调，见于下肢，表现为步态、姿势及下肢强直性震颤；意识改变，早期为注意力不集中，思维减慢，记忆力下降，未经治疗可发展为嗜睡，昏迷甚至死亡［18，19］。WE的诊断标准为血清中红细胞转酮酶降低。MRI对WE诊断有较高敏感性和特异性，特异性可达93%。而PE是疾病早期急性全身炎症反应所致多脏器衰竭的一部分，死亡率高。诊断时应特别注意两者的鉴别。（2）糖代谢紊乱：AP时可合并低或高血糖，约1%～5%患者出现低血糖，约50%出现暂时性高血糖。电解质紊乱：低钙血症是AP最常见的并发症，AP时血钙降低可致神经－肌肉应激性增高；低钠血症。大量液体的渗出、频繁呕吐、补给不足等常可以出现。低钠血症患者产生脑水肿，重者形成脑疝，甚至死亡。当低钠血症合并低氧血症时，病情则更为凶险；低磷血症。（3）SAP伴发的重度低血容量性休克及中毒性休克的早期常见表现为淡漠、嗜睡、反应迟钝等。（4）感染性胰腺坏死（infected pancreatitic necrosis，IPN）在出现明显的局部和全身中毒症状时多伴随神经、精神症状。（5）其他如低蛋白血症及低氧血症使神经细胞对毒性物质的耐受性降低，患者易出现神经、精神症状，手术创伤及麻醉，肝肾功能不全等所致的精神症状。

4 PE治疗

4.1 原发病的治疗 （1）抑酸及抗胰酶治疗：应用质子泵抑制剂可有效抑制胃酸分泌，抑制胰酶激活；胰酶抑制剂生长抑素可有效减少胰液分泌，抑制胰酶激活。（2）评估AP的严重度及坏死范围，行确切、有效地穿刺或手术引流，清除坏死和感染组织，防止炎症介质的级联反应。（3）预防和治疗继发性急性肺损伤（acute lung injury，ALI），甚至急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。（4）积极、有效的液体复苏，适量及个体化的胶体补充，维持水电解质酸碱平衡，尽快纠正内环境的紊乱，维护内环境的稳定。（5）在循环稳定后实施全肠外营养，维持肠道黏膜完整，防止肠道细菌移位；肠道功能恢复后可过渡到肠内营养；长期行肠内、肠外营养时注重维生素和微量元素的补充。（6）根据痰、血及引流液的细菌和药敏试验，合理选用抗生素，防止感染。

4.2 PE的治疗 既往PE的治疗主要是对症治疗，包括：甘露醇脱水降低颅内压；冬眠疗法减轻脑氧耗，保护脑细胞；胞二磷脂胆碱、肌苷、辅酶A等中枢神经营养药物保护脑组织功能及兴奋型PE的镇静安神治疗。近年来，针对PE发病机制的治疗取得了较好的临床疗效。（1）生长激素和生长抑素联合应用治疗PE：钱祝银等［20］经临床研究发现，生长激素对胰性脑病的早期表现有治疗作用，推测生长激素与生长抑素联合应用有可能预防PE的发生。（2）低分子量肝素治疗PE：邱氟等［21］通过大鼠实验和前瞻性临床研究发现，低分子量肝素可通过抑制胰酶的释放，下调炎症介质（包括TNF－α和IL－6），减少炎症因子的产生和脑神经元细胞凋亡，从而降低胰性脑病的发生率和死亡率。（3）血液净化（continuous blood purification，CBP）治疗PE：SAP是胰腺自身消化启动的严重的全身炎症反应性疾病，是机体促炎因子与抗炎因子之间的失衡所致。炎症细胞过度激活并大量释放细胞因子，以及由此产生的细胞因子级链反应是SAP病情加重的关键所在。SAP早期行CBP治疗能清除体内过度释放的炎症介质，纠正促炎和抗炎因子的失衡，调节免疫紊乱状态，改善微循环，可预防和治疗PE。

总之，PE是重症胰腺炎的严重并发症，病死率高，其发生机制、诊断及治疗中的许多问题还有待进一步深入研究；临床医生应提高对PE的认识，做到早期诊断、综合治疗，以改善PE的临床预后。

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