血必净注射液对机体炎性反应抑制作用的研究进展

刘亚坤(综述)，王万铁，游 昕(审校)

(1.温州医学院病理生理学系，浙江温州325035;2.解放军第四五四医院胸心外科，南京210002)

血必净注射液是我国著名的急救医学专家王今达教授，根据中西医结合“菌、毒、炎并治”的新理论，经30余年的临床经验研制的，由天津红日药业股份有限公司生产的中药复方注射液，2004年2月获得国家二级新药证书和生产批文，填补了目前国内尚无对症治疗脓毒症和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)药物的空白。该药物经北京中医药大学、中国中医科学院等多家国家临床药理基地临床研究证实，治疗脓毒症和MODS的有效率超过了85%，居国际领先水平。近些年有关血必净的研究主要是局限在国内，而国外尚未有相关的研究。

1 血必净注射液组成成分

血必净注射液由红花、赤芍、当归、丹参、川芎等药物的有效成分组成，生药浓度为500 g/L，单味中药浓度为100 g/L，其提取物的有效成分包括红花黄色素A、川芎嗪、丹参素、阿魏酸、芍药苷、原儿茶醛等，其中红花黄色素A浓度＞0.5 g/L，芍药苷浓度＞1 g/L，阿魏酸浓度 ＞0.01 g/L［1］。

2 血必净注射液的抗炎作用

2.1 血必净与白细胞介素1β及肿瘤坏死因子α白细胞介素(interleukin，IL)1和肿瘤坏死因子 α(tumor necrosis factor－α，TNF－α)是介导急性期炎性反应最重要的因子。IL－1和TNF－α作用于下丘脑的体温调节中枢，通过在局部产生前列腺素E引起发热。IL－1 和 TNF－α 可诱导 IL－6 的产生，而 IL－6 能刺激肝脏合成纤维蛋白原等急性反应期血浆蛋白，促进红细胞凝聚，使血细胞沉降率加快。IL－1、TNF、干扰素 γ(interferon－γ，IFN－γ)缺氧和某些亚致死性损伤可引起内皮细胞骨架重构，内皮细胞发生收缩。近内皮细胞间连接处由相互连接的囊泡所构成的囊泡体，形成穿胞通道，富含蛋白质的液体通过穿胞通道穿越内皮细胞，使得血管通透性增加，为炎症的发生提供条件。TNF在化学趋化因子的协同作用下，可大大激活白细胞，白细胞游出并抵达炎症病灶，吞噬病原体和组织碎片，而白细胞的这种渗出是炎性反应最重要的特征。IL－1和TNF－α作为主要的炎性介质，它们可以通过改变内皮细胞基因表达激活内皮细胞产生其他炎性介质，产生引起基质重构的酶，增加在内皮细胞表面形成血栓的能力。TNF可促进中性粒细胞聚集，使间叶细胞释放蛋白溶解酶。TNF和IL－1可引起发热、食欲不振、产生慢波睡眠、促进骨髓向末梢血循环释放中性粒细胞、促进促肾上腺皮质激素和肾上腺皮质激素的释放。TNF可引起败血症患者血压降低、血管外周阻力降低、心率加快和血液pH降低。TNF－α还可引起恶病质。

目前已有资料证实，血必净注射液可能通过抑制 TNF－α、IL－1β 的产生对胰腺炎产生治疗作用［2］;血必净与乌司他丁联合治疗MODS时，较对照组血清中 TNF、IL－1、IL－6 均明显下降［3］;血必净治疗复苏后 MODS时，血必净治疗后第3 天血清 TNF－α、IL－1、IL－6均较治疗前明显下降，生存率较对照组明显提高，住ICU的时间也比对照组明显缩短［4］;血必净注射液可以显著降低热射病大鼠血浆的凝血指标、生化指标以及细胞因子浓度，减轻热射病时肝的病理损害，可以通过降低系统炎性反应、凝血活性以及减轻组织缺血和损伤的程度，延长热射病大鼠的生存时间［5］;在急性冠状动脉综合征患者的治疗中，血必净注射液治疗组较对照组更能快速地降低患者IL－1、IL－6 和超敏 C 反应蛋白(high－sensitivity C－reactive protein，hs－CRP)含量［6］;血必净注射液可能通过下调 TNF－α、IL－1β、IL－6 等的表达而对大鼠的急性肺损伤发挥保护作用［7］;在肝缺血/再灌注后，血必净可减轻全身炎性反应，血必净组较缺血/再灌注组TNF－α、IL－1β、IL－6、IL－8、细胞间黏附分子 1(intercelluar adhesion molecule－1，ICAM－1)均低［8］;血必净注射液可以通过抑制炎性介质的过度释放，减轻炎性反应，改善重症患者的病情，对ICU重症患者起到积极治疗作用［9］;血必净注射液可以降低急性呼吸窘迫综合征患者血浆炎性介质水平，有利于急性呼吸窘迫综合征患者呼吸功能的恢复，缩短机械通气和住ICU时间［10］;血必净注射液对老年冠状动脉搭桥术后患者有益，可以有效降低患者的炎性反应，降低全身炎性反应综合征的严重程度［11］;血必净注射液可能通过降低老年脓毒症患者血清中 TNF－α、IL－1β、IL－6 的水平及提高IL－10的浓度，来改善老年脓毒症患者的病情，降低病死率［12］;血必净注射液结合常规西医治疗能有效抑制重症急性盆腔炎性介质释放，对重症急性盆腔炎治疗有积极作用。治疗后，血必净组与对照组比较，血中依前列醇、依前列醇/血栓素A2、补体 C3、C4有一定程度的升高，而血栓素 A2、TNF－α、IL－1、IL－6、IL－8、CRP 水平降低［13］;血必净注射液能改善脓毒症大鼠的心肌损伤，其机制可能与下调TNF－α、IL－1β 水平有关［14］;血必净注射液能有效降低小肠缺血/再灌注大鼠血清中 TNF－α、IL－1、IL－6 的水平［15］;多发性创伤早期应用血必净注射液能减轻病情严重程度，显著降低脓毒症、MODS的发生率，从而改善多发性创伤患者的预后［16］;在急性百草枯中毒中，血必净注射液可抑制部分炎性因子的活力，对脏器损害发挥保护作用［17］;血必净注射液可以明显减低急性有机磷农药中毒患者血清中炎性因子的水平，改善其预后，降低病死率［18］;血必净注射液能降低患者血清TNF－α水平，减少IL－6释放，改善炎性反应［19］。

2.2 血必净与ICAM－1 ICAM－1属于免疫球蛋白超家族分子，而白细胞借助于免疫球蛋白超家族分子和整合蛋白类分子黏附于内皮细胞，这又与白细胞的渗出有关，从而促进炎性反应。淋巴细胞是慢性炎症中浸润的一种炎性细胞，淋巴细胞运动到炎症灶主要是通过整合素 α4β1/血管细胞黏附分子1(vascular cell adhesion molecule－1，VCAM－1)、ICAM－1/淋巴功能相关的抗原1(lymphocyte function associated antigen－1，LFA－1)和淋巴细胞化学趋化因子介导的。淋巴细胞接触到抗原后可被激活，发挥细胞和体液免疫作用，当然亦可产生针对自身抗原的抗体。激活的淋巴细胞可产生淋巴因子，IFN－γ是其中之一，是激活单核巨噬细胞的主要因子。而单核巨噬细胞系统的激活是慢性炎症的一个重要特征，单核巨噬细胞产生的细胞因子反过来又可激活淋巴细胞，使慢性炎性反应周而复始、连绵不断。

血必净注射液可以抑制ICAM－1及其配体LFA－1在SD大鼠急性坏死性胰腺炎合并多器官损伤模型中的表达，减轻肺组织损伤程度，减少腹水的产生，从而在急性坏死性胰腺炎合并多器官损伤的病变发展过程中发挥一定的保护作用［20］;对脓毒症小鼠，血必净注射液能明显抑制肝组织髓过氧化物酶活性，减少肝组织ICAM－1和VCAM－1蛋白的表达水平，从而减轻严重烧伤后组织白细胞聚集，改善肝功能，有效减轻肝脏炎性反应［21］;对严重脓毒症患者，血必净治疗组的促炎性因子VCAM－1和ICAM－1明显低于常规治疗组［22］;对于心脏骤停复苏大鼠，血必净治疗组比模型组心、脑中ICAM－1的水平低，血必净可明显抑制心、脑组织中的细胞因子，从而缓解心搏骤停大鼠复苏中缺氧/再灌注后炎性因子所带来的损伤［23］;在骨骼肌缺血/再灌注后肾损伤中 ICAM－1的表达明显上调，血必净可抑制ICAM－1表达上调，对骨骼肌缺血/再灌注肾损伤有明显保护作用［24］;联合运用血必净和硫酸镁可以有效缓解急性重症胰腺炎临床症状，减轻炎性反应，缩短住院时间，与对照组比较，患者血清 ICAM－1 水平较低［25］。

2.3 血必净与核因子κB 核因子κB(nuclear factor－kappa B，NF－κB)是参与免疫与炎性反应的重要转录因子。静息时NF－κB的二聚体与其抑制性蛋白IκB结合，以无活性的形式存在于胞质中。脂多糖、促炎细胞因子(IL－1，TNF－α 等)等能通过各自的受体激活 IκB 激酶(IKK 或 IκK)，后者可使 IκB 磷酸化，导致 IκB 与 NF－κB 解离并被降解，NF－κB 得以进入核内调节多种基因，包括多种细胞因子(IL－2、－6、－8，TNF－α，粒细胞－巨噬细胞集落刺激因子，IFN－β 等)、趋化因子、某些黏附分子以及诱导性一氧化氮合酶等的表达，参与炎性反应。

血必净注射液可显著抑制脓毒症大鼠伤后24～72 h肝组织蛋白C mRNA表达的下调，而活化的蛋白C可通过阻断抑制性－κB降解而下调NF－κB的表达［26］;血必净注射液可抑制 NF－κB 及炎性细胞活性，对百草枯中毒大鼠急性肺损伤有治疗作用［27］;Toll样受体素 4(Toll－like receptor 4，TLR4)－NF－κB 通路参与了创伤弧菌脓毒症损伤的早期病理生理过程，血必净注射液能抑制 TLR4－NF－κB活化，减轻创伤弧菌脓毒症大鼠肺损伤［28］;血必净注射液能抑制NF－κB p65 的表达，而 NF－κB p65 参与了创伤弧菌脓毒症肺损伤的过程，从而起到保护创伤弧菌脓毒症大鼠肺组织的作用［29］;重症肺炎患者 NF－κB 活化，凝血功能紊乱，NF－κB参与调控炎性反应，血必净注射液可通过抑制NF－κB活化及抗凝机制减轻重症肺炎的全身炎性反应［30］;对重症急性胰腺炎患者，血必净注射液治疗后可使患者血清中的NF－κB p65明显降低［31］;血必净注射液可通过抑制肾组织间质NF－κB p65及转化生长因子β1的表达，减轻肾间质炎性损害，并对早期肾间质纤维化有抑制作用［32］;血必净注射液可抑制NF－κB表达上调，对缺血/再灌注肾损伤有明显保护作用［33］;血必净注射液可以通过下调肠组织内 TLR4、NF－κB 和 ICAM－1表达减轻脓毒症大鼠的肠损伤［34］;对急性有机磷中毒性心血管损伤的研究，血必净注射液可以呈剂量依赖性地抑制中性粒细胞NF－κB的活性，所以早期联合应用血必净注射液和常规治疗药物，可改善急性有机磷中毒并发心血管损伤患者的预后，提高救治成功率［35］。

2.4 血必净与轴突导向因子1 轴突导向因子1(axon guidance factors－1，Netrin1)是由脊椎动物胚胎神经管腹侧中线底板细胞和神经胶质细胞分泌的可扩散蛋白，由于调节轴突导向作用而被发现［36］。Netrin－1在血管新生中发挥着抑制或者促进的双重作用［37］;Netrin－1在胎盘血管新生中也扮演着不可或缺的角色［38］;另外它可以降低急性肺损伤过程中肺泡的炎性反应［39］。

已有资料证实 Netrin－1通过 DCC/ERK1/2/eNOSs1177/NO/DCC前馈机制［40］，对心脏发挥保护作用［41］;另外，Netrin－1 还可以减轻炎性反应［42－44］，并且对缺血/再灌注过程中的炎性反应［45］也起到一定的调节作用。而血必净注射液是否可以通过促进Netrin－1的生成，而发挥抵抗炎性反应的作用，从而达到对心脏的保护作用呢?这是血必净注射液抗炎的又一可能机制，而目前对这个可能的机制尚未有研究报道。

3 结语

血必净注射液作为一种中成药，发挥着其抗炎作用，对重要脏器的损伤具有保护效应，但也难免会出现一些不良反应。所以，为了使其能更好地应用于临床，需要进一步研究，最终达到降低不良反应、增强疗效的目的。此外，其抗炎作用机制仍需更深层次的探究。

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