新型免疫抑制药贝拉西普

高晨，史卫忠，刘桂英

首都医科大学附属北京天坛医院药剂科，北京 100050

自1954年美国进行首例肾移植病例以来,肾移植已经成为治疗肾衰的重要手段。20世纪80 年代后, 环孢霉素(cyclosporine)等免疫抑制剂的开发和应用极大地推动了器官移植的进步, 接受肾移植的病例数和移植短期存活率都有了很大提高[1]。目前上市的免疫抑制剂主要包括环孢霉素、他克莫司(tacrolimus, FK506)、麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)、西罗莫司(sirolimos)以及多克隆抗体(如抗胸腺细胞球蛋白 lymphocyte immune globulin)和单克隆抗体(如巴利昔单抗basiliximab) 等。但当前普遍应用的免疫抑制剂作用靶点多具有普遍性, 免疫抑制剂的应用在抑制免疫细胞的同时也造成其他细胞的损害, 存在严重的毒副作用[2,3]。随着分子生物学和移植免疫学的发展,高特异性、高选择性和低毒副作用的新型免疫抑制剂成为近年来国内外研究和关注的热点[4]。

2011年6月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准百时美施贵宝公司(BMS)的贝拉西普(belatacept，商品名Nulojix)用于预防成年肾移植患者的急性排异反应[5]。T细胞活化的共刺激信号是一个多层次序贯表达的网络系统, T细胞表面分子CD28与其相应配体B7分子结合所提供的共刺激信号最为重要，其最具有特征的途径包括CD28、CTLA4 及它们的配位子CD80和CD86。贝拉西普是一种选择性T细胞共刺激阻断剂,是对CTLA4-Ig的两个氨基酸进行置换后合成的CTLA4-Ig高度相关的变异体，两个氨基酸置换后与CD86和CD80的离解速率变慢,效能较CTLA4-Ig提高了10倍 。能够有效阻断CD28与B7分子的结合, 从而抑制T细胞的活化, 保护移植器官免遭排斥, 但不会抑制对其他病毒或病原体的免疫应答[6-9]。

贝拉西普是一种可溶性融合蛋白，由经修饰的胞外结构区CTLA4融合至人免疫球蛋白G1抗体的Fc结构区 (绞链-CH2-CH3结构区)组成，用重组DNA技术通过哺乳动物细胞表达系统生产，分子量接近90千道尔顿(kilodalton)。本品为无菌、白色或灰白色冻干粉，规格为每瓶250mg，辅料包括：磷酸二氢钠(34.5mg)，氯化钠(5.8mg)和蔗糖(500mg)[10]。

1 药代动力学

健康成年受试者单次给予10mg/kg静脉注射后的药代动力学参数Cmax为300±77μg/mL，t1/2为9.8±12.8d，CL为0.39±0.07mL/(h kg)，Vss为0.09±0.02L/kg；肾移植患者移植后每4周静脉注射给予10mg/kg，12周时Cmax为247±68μg/mL，t1/2为9.8±13.2d，CL为0.49±0.13mL/(h kg)，Vss为0.11±O.03L/kg；移植后每4周静脉注射给予5mg/kg，12个月时Cmax为139±28μg/mL，t1/2为8.2±12.4d，CL为0.51±0.14mL/(h kg)，Vss为0.12±0.03L/kg。移植后1年的不同时间贝拉西普的药物动力学参数相似，年龄、性别、种族、肾功能、肝功能、糖尿病和透析不影响贝拉西普的清除[10]。

2 毒理学

贝拉西普剂量达到每天200 mg/kg ( 最大推荐人用剂量的25倍)对雄性或雌性大鼠生育力无不良效应。食蟹猴每周贝拉西普给药剂量至50 mg/kg(最大推荐人用剂量的6倍)，6个月后未观察到显著药物相关毒性[10]。

3 临床评价

两项针对新接受肾移植患者的开放、随机、多中心、阳性对照临床试验对贝拉西普的疗效和安全性进行了评估。这些试验评估了贝拉西普两种剂量的给药方案，均与环孢霉素对照方案进行比较。所有治疗组还接受巴利昔单抗诱导，麦考酚酸酯和皮质激素治疗。

在研究1[11]中纳入666例患者，接受活体和标准条件死者肾移植，中位年龄为45岁；58%供体器官来自活体。贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案1年后活组织检查证明急性排斥(BPAR)的发生率分别为19.9%、10.4%，移植失败发生率分别为2.2%和3.6%，病死率分别为4%和7%，失访率分别为0和0.5%；贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案3年后BPAR发生率分别为22.1%和14%，移植失败发生率分别为4.0%和4.5%，病死率分别为4.4%和6.8%，失访率分别为0.9%和2.3%。移植后1、2年测定的肾小球滤过率(GFR)，和移植后1、2、3年用肾病限制饮食(MDRD)公式计算的GFR，贝拉西普推荐方案治疗患者GFR均明显高于用环孢霉素对照方案治疗患者。

在研究2[12]中，纳入543例患者，接受扩展标准的供体肾移植，中位年龄为58 岁。贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案1年后BPAR发生率分别为21.1%和18.5%，移植失败发生率分别为9.1%和10.9%，死亡发生率分别为2.9%和4.3%，失访发生率分别为0.9%和1.1%；贝拉西普推荐剂量方案治疗与环孢霉素对照方案3年后BPAR发生率分别为24.0%和22.8%，移植失败发生率分别为12.0%和12.5%，病死率分别为8.6%和9.2%，失访率分别为0.6%和2.7%。移植后1、2年测定的GFR，和移植后1、2、3年用MDRD公式计算的GFR，贝拉西普推荐方案治疗患者GFR均明显高于用环孢霉素对照方案治疗患者。

4 不良反应

贝拉西普的严重不良反应包括[10]：器官移植后淋巴增殖紊乱性疾病(PTLD，主要发生在中枢神经系统，说明书加框警告)和其它恶性肿瘤，以及严重感染，包括JC病毒相关的渐进性多灶性脑白质病(PML)和多瘤病毒肾病。

常见不良反应(≥20%)包括贫血、腹泻、泌尿道感染、外周性水肿、便秘、高血压、发热、移植物功能障碍、咳嗽、恶心、呕吐、头痛、低钾血症、高钾血症和白细胞减少。

5 适应证及用法用量

用于预防成年肾移植患者的急性排异反应。初始剂量：10mg/kg，维持剂量：5mg/kg。推荐用法：第1d(移植的当天，植入前)，第5d(第1d给药后大约96h)、第2周和第4周给药1次，然后移植后每4周给药1次，共12周，给予初始剂量。移植后16周开始，采用每4周(前后3d) 给予维持剂量的给药方法。静脉输注给药，至少30min[10]。

6 药物相互作用

6.1 细胞色素P450底物 肾移植患者接受贝拉西普治疗，合并使用已知通过CYP450代谢的药物时，可造成疗效改变或不良事件体征和症状的变化。

6.2 与麦考酚酸酯并用 麦考酚酸酯剂量500mg至1500mg，每天2次，与5mg/kg的贝拉西普或环孢霉素并用，并用贝拉西普后的血浆麦考酚酸Cmax和AUC0-12值，分别比并用环孢霉素高20%和40%。

7 在特殊人群中使用

贝拉西普妊娠分类为C。贝拉西普可以透过动物胎盘屏障。贝拉西普可通过大鼠乳汁排泄。因为贝拉西普存在潜在严重不良反应，应考虑药物对母亲的重要性，决定是停止哺乳还是停止用药。未观察到老年受试者和较年轻受试者间安全性和有效性的总体差异。

8 警告和注意事项

EBV抗体检测阴性或未进行过EBV抗体检测的患者禁用；不推荐高于推荐剂量或频次给药，合并使用的免疫抑制药物也应不高于推荐剂量。因为患皮肤癌的风险增加，需要通过穿防护衣和使用高防护因子的防晒霜减少阳光和紫外线的辐射。治疗期间应避免使用活疫苗接种。贝拉西普不推荐用于肝移植患者。

9 贮存

贝拉西普冻干粉于冰箱2～8℃贮存。用前贮存在原包装内，避光保存。必须在贝拉西普冻干粉配制后24h内完成输注。输注溶液如不立即使用，可贮存于冰箱，2～8℃保存24h，其中室温(20～25℃)保存不超过4h。

[1]王永艳, 王忠良, 苏文梅.可用于肾移植的某些新型免疫抑制剂研究进展[J].中国新药杂志,2008, 17(7): 551-554.

[2]Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CL, et al.The natural history of chronic allograft nephropathy[J].N Eng J Med,2003, 349(24):2326-33.

[3]Krejci K, Tichy T, Bachleda P, et al.Calcineurin inhibitor-induced renal allograft nephrotoxicity[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub, 2010, 154(4):297-306.

[4]Ingelfinger JR, Schwartz RS.Immunosuppression--the promise of specificity[J].N Engl J Med,2005,353(8):836-9.

[5]汤华琴,申斌.抗肾移植排异反应新药—Nulojix[J].齐鲁药事,2011,30(10):619-620.

[6]Tedesco JR, Pinheiro P, Rosso C, et al.Immunotherapy for de novo renal transplantation:what’s in the pipeline? [J].Drugs, 2006,66( 13 ):1665 -1684.

[7]Vanhove B, Soulillou JP.Technology evaluation:belatacept, Bristo-IM yers Squibb [J].Curr Opin Mol Ther, 2005,7(4):384-393.

[8]Larsen CP, Pearson TC, Adams A,et al.Rational development of LEA29Y (belatacept): A high-affinity variant of CTLA4-Ig with potent immunosuppressive properties[J].Am J Transplant,2005，5(3):443-53.

[9]Wojciechowski D, Vincenti F.How the development of new biological agents may help minimize immunosuppression in kidney transplantation: the impact of belatacept[J].Curr Opin Organ Transplant,2010，15(7):697-702.

[10]FDA.Belatacept[OL].FDA websites.http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/125288s0000lbl.pdf.2011-6-15/2012-6-29.

[11]Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, et al.A phase III study of belatacept-based immunosuppression regimens versus cyclosporine in renal transplant recipients(BENEFIT study)[J].Am J Transplant,2010,10(3):535-46.

[12]Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, et al.A phase III study of belatacept versus cyclosporine in kidney transplants from extended criteria donors(BENEFIT-EXT study)[J].Am J Transplant,2010，10(3):547-57.