胃癌干细胞研究进展

程俊美 关真民 谢峰

山东菏泽医学专科学校病理学教研室

根据肿瘤干细胞理论，认为胃癌的发生与干细胞的突变有关。Kirchner等[1]认为胃癌起源于胃干细胞，这些干细胞从胚胎发育开始保持在一个未分化的状态，或是起源于成熟细胞的去分化，成熟细胞的去分化可以使细胞回到具有增生和更新潜能的胚胎细胞类型。一般认为，胃的干细胞位于腺体峡部，干细胞通过向不同种类的前体细胞分化，并向上向下双向迁移，最终分化形成胃的各种腺体细胞，即壁细胞、主细胞、黏液细胞和内分泌细胞[2]，这种特性在维持胃黏膜更新及保持组织内环境稳定方面起着重要作用。分化的胃上皮细胞衰老脱落，更新快，只需要24～72h；而1个正常细胞发生肿瘤性转化至少需要发生4～7个突变，包括多个癌基因的激活和抑癌基因的失活等，这需要几年甚至几十年时间。而干细胞是一直存在的，故突变容易在干细胞中积累。用放射线诱导突变人类隐窝细胞发生表型变化大约需1年时间，1年正好是单一突变的干细胞增生形成肿瘤的时间[3]。所以胃干细胞可能是基因突变和积累的靶细胞，并可能在胃癌的最早期阶段发挥重要作用。但是由于缺乏特异性标志，不了解调节胃干细胞增殖分化的分子通路，目前还没有理想的技术可以分离纯化人类胃干细胞[4]。因此这也就成为目前的研究热点。

在正常情况下，组织特异性干细胞产生适应其微环境的特定组织细胞类型，胃干细胞在正常情况下分化为胃的各种腺体细胞。但是，当受到持续的炎症刺激、自身抗体或其他因素作用时转向增殖为肠的细胞，如吸收细胞、杯状细胞和潘氏细胞，即肠上皮化生。上皮化生过程是组织细胞分化异常所致，这种细胞分化异常发生在干细胞水平[5]。Inada等[6]认为人胃的肠上皮化生分为两种类型：一种是胃肠混合型；另一种是单纯肠型。胃肠混合型中既有胃表型细胞(胃小凹和幽门腺细胞)，也有肠表型细胞(杯状、肠吸收和潘氏细胞)。Tatematsu等[7]发现，胃干细胞在肠上皮化生过程中表现出异常的细胞分化，即同一个干细胞可产生胃、肠表型细胞。同样，胃癌细胞也被分为胃表型和肠表型细胞。早期胃癌主要由胃表型细胞组成，进展期则由肠表型替代胃表型细胞。研究认为，肠上皮化生并不是癌前病变，肠型细胞可独立地出现在胃上皮肠化和胃癌中。胃黏膜细胞和胃癌细胞的肠化是一种同源转化。这也说明了，胃癌本身是一种干细胞疾病，是干细胞发生了转变。

生长调控机制失控是解释胃肠道肿瘤发生与干细胞关系的一种观点。Wnt途径生理功能之一是促进干细胞生长，其中以TCF-4为转录因子调节子，与转录因子LEF结合启动下游靶基因表达。Korinek等[8]发现缺乏TCF-4小鼠不能激活Wnt途径，胚胎发育期间小肠上皮隐窝处未分化的干细胞和前体细胞迅速分化耗尽，提示Wnt途径对小肠上皮干细胞的维持或自我更新是必需的。相反地，如果持续激活Wnt途径，会刺激细胞持续增长，导致癌变。APC基因是Wnt信号传导途径中成员，为抑癌基因，其点突变、缺失或启动子高甲基化后基因功能丧失皆可引起下游β-连接素(β-catenin)从细胞质进入细胞核中与转录因子结合，组成型激活Wnt途径，刺激细胞持续增长，导致癌变，与散发性结肠癌、胃癌、肝癌等发生也有关[9]。生长调控机制与干细胞正常的增殖分化有关，其调控异常会引起细胞过度增殖，导致肿瘤的产生。

关于胃癌的干细胞起源的研究，除了以上来源于胃腺体多能干细胞的观点外，也有研究者发现胃癌与骨髓干细胞有关。Brittan等[10]对接受雄性小鼠骨髓移植的雌性小鼠胃肠道活检发现，骨髓HSC通常移居到肠并分化为固有层的肠上皮下肌成纤维细胞。Krause等[11]研究发现在纯化的单一小鼠骨髓HSC移植11个月后，HSC可分化为肺、胃肠道及皮肤的上皮细胞。在胃肠道，分化的细胞可存在于食管、小肠绒毛、结肠腺窝及胃小凹。提示单一的骨髓HSC可以自我更新、增殖，并能分化成血源性与非血源性的成熟细胞。最新研究表明，骨髓HSC移植可能引起胃癌，这是之前的研究所未发现的。Houghton等[12]将C57BL/6小鼠经致死量放射线照射，破坏它们的骨髓，然后进行骨髓移植——输入表达半乳糖苷酶的转基因小鼠C57BL/6J Gtrosa26(ROSA26)的骨髓，之后予以感染幽门螺杆菌Hp。用半乳糖苷酶染色来追踪骨髓细胞，研究发现在慢性Hp感染时，骨髓来源的干细胞会重新入住，会聚到胃黏膜处，久之发生化生、不典型增生及癌肿。由此就可以很好的解释由于Hp导致胃溃疡继而诱发肿瘤的原有观点：由于Hp引起的持续性胃炎，消化道上皮不断受损，此时作为体内最大的干细胞库——骨髓干细胞大量进入消化道，进而分化成消化道上皮对因炎症受损的消化道进行补充。如果此时这群移位的干细胞发生致癌突变则导致胃癌的发生。同时这一实验也说明了另一点，慢性炎症导致肿瘤的发生，是因为慢性炎症是骨髓干细胞迁移的必然条件。慢性炎症时骨髓干细胞的慢性癌变过程也为上皮癌的基础研究提供了一个新的模型，在这一模型中，癌细胞的很多特点都很明显，如未分化性，自我更新能力，抗凋亡能力，转移及早期扩散能力。该研究表明胃癌干细胞可能来源于骨髓干细胞，而不是本身组织的胃干细胞。有专家提出，此研究并未充分证明骨髓干细胞确实分化为胃上皮细胞，而非仅仅与癌变的上皮细胞融合混合在一起[13,14]，但是这一观点使我们对胃癌的形成及治疗方面开辟了新的领域。不过要进一步证实该观点，还需要有更深的研究，如果能够找到胃癌干细胞的特异性标志物，就会帮助我们明确胃癌的干细胞起源问题。

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