复方丹参注射液联合维生素E治疗新生儿硬肿症的系统评价

赵 润，肖晓芸，任 静（绵阳市妇幼保健院，四川绵阳 621000）

新生儿硬肿症（Sclenoedema neonatorum，SN）是一种以皮下脂肪硬化和水肿为主要临床特征的疾病，因主要由寒冷损伤引起，故又名寒冷损伤综合征（Cold injury syndrome）。该病占新生儿所患疾病的6.7%～24.9%。国内报道重症SN死亡率为48.9%，国外更是高达50%～75%[1]，因此合理、有效治疗SN尤为重要。目前，临床一般采取复温、抗感染、补液、纠正酸中毒等方法进行综合治疗。静脉给予复方丹参注射液联合维生素E局部按摩有较多临床研究，但样本量普遍较小。本研究拟采用循证医学方法，全面收集相关临床随机对照试验（RCT），采用系统评价方法评估复方丹参注射液联合维生素E在SN治疗中的疗效和安全性，以为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入/排除标准

1.1.1 研究类型 RCT，不限制盲法实施情况，语种限制为中文和英文。

1.1.2 患者类型 纳入SN患者诊断及分度标准符合《实用新生儿学》[2]有关标准。排除对复方丹参注射液过敏的患儿或有凝血功能障碍的患儿。

1.1.3 干预措施 对照组给予复温、抗感染、补液、纠正酸中毒等常规综合治疗；试验组在对照组治疗基础上加用复方丹参注射液，同时在硬肿部位涂抹维生素E后局部按摩。

1.1.4 结局指标 纳入研究至少报道以下指标之一：显效率（临床症状于治疗后5 d内消失）、硬肿好转时间、硬肿消退时间、体温恢复时间、住院时间、药物不良反应。

1.2 文献检索

计算机检索中国生物医学文献数据库（CBM）（1978－2011.5）、中国期刊全文数据库（CNKI）（1979－2011.5）、中文科技期刊全文数据库VIP（1989－2011.5）、万方数字化期刊全文库（Wanfang）（1986－2011.5）以及PubMed（1966－2011.5）、Cochrane图书馆（2011年第1期）。中文检索词：“新生儿硬肿症”、“寒冷损伤综合征”、“复方丹参”、“维生素E”、“随机”；英文检索词：“sclenoedema neonatorum”、“cold injury syndrome”、“compound salvia”、“vitamin E”、“random”。

1.3 文献筛选和数据提取

由2名研究者分别筛选文献、提取数据。先由标题和摘要排除明显不符标准的研究，疑似研究获取全文后进一步排查。数据提取内容包括患者信息（样本量、性别、是否早产儿、硬肿分度）、干预信息（给药剂量、频率、途径）、研究质量信息（随机方法、隐藏分配、盲法、退出/失访）、结局指标和结果数据等。

质量评价按照改良Jadad量表[3]进行，评分标准如下：随机序列恰当为2分、不清楚为1分、不恰当为0分；隐藏分组恰当为2分、不清楚为1分、不恰当为0分；盲法恰当为2分、不清楚为1分、不恰当为0分；退出/失访描述了为1分、未描述为0分。总分为7分，1～3分产生偏倚风险较大；4～7产生偏倚风险较小。

1.4 统计学方法

统计分析采用Rev Man 5.2软件进行。设置检验水准α＝0.10[4]进行异质性检验，当P＞0.10时，采用固定效应模型分析，否则采用随机效应模型。分类变量采用风险比（Risk ratio，RR）及其95%可信区间（Confidence interval，CI）合并分析；连续变量采用均数差（Mean different，MD）及其95%CI分析。

2 结果

2.1 一般结果

经过检索和筛选，一共纳入12项[5～16]符合标准的RCT，受试者969例（试验组518例，对照组451例）。纳入研究的常规治疗主要采取复温、抗感染、补液、纠正酸中毒等方式。纳入研究Jadad评分都为3分。各研究主要存在问题为随机方法不详细、隐藏分组不明确、未实施盲法。纳入研究的主要信息详见表1。

表1 纳入研究的主要信息Tal 1 General information of included RCT

2.2 Meta分析结果

2.2.1 显效率 11项研究[5～11，13～16]报道了显效率结果，因存在统计学异质性，故采用随机效应模型分析，详见图1。Meta分析结果显示，试验组与对照组比较，差异有统计学意义[RR＝1.72，95%CI（1.38，2.15），P＜0.00001]。

2.2.2 硬肿好转时间 4项研究[5，7，9，15]报道了患儿硬肿好转时间，检验无统计学异质性后采用固定效应模型分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患儿硬肿好转时间显著短于对照组，2组比较差异有统计学意义[MD＝－1.81，95%CI（－1.92，－1.70），P＜0.00001]。

2.2.3 硬肿消退时间 8项研究[5，7～9，11，12，14，15]报道了硬肿消退时间，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型分析，详见图3。Meta分析结果显示，试验组患儿硬肿消退时间明显短于对照组，2组比较差异有统计学意义[MD＝－1.58，95%CI（－1.82，－1.33），P＜0.00001]。

2.2.4 体温恢复时间 8项研究[5，7～9，11，12，14，15]报道了体温恢复时间，各研究间存在异质性，故采用随机效应模型分析，详见图4。Meta分析结果，试验组患儿体温恢复时间短于对照组，2组比较差异有统计学意义[MD＝－2.40，95%CI（－3.34，－1.46），P＜0.00001]。

图1 2组显效率的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of excellence rate of 2 groups

图2 2组硬肿好转时间的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of scleredema improving time of 2groups

图3 2组硬肿消退时间的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of scleredema regression time of 2groups

图4 2组体温恢复时间的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of body temperature regression time of 2groups

2.2.5 住院时间 4项研究[5，8，9，12]报道了住院时间，各研究间无异质性，故采用固定效应模型分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患儿住院时间明显少于对照组，2组比较差异有统计学意义[MD＝－2.95，95%CI（－3.55，－2.36），P＜0.00001]。

图5 2组住院时间的Meta分析森林图Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of hospitalization time of 2groups

2.3 药物不良反应

所有纳入研究均报道在试验过程中未发现药物不良反应。复方丹参注射液为中药注射剂，成分复杂、药理毒理学评价困难，应警惕不良反应发生。有研究[17]报道，复方丹参注射液最常见的不良反应为变态反应，其次还可能导致心律失常、血压变化、腹泻、肝肾损害、四肢痉挛等。此外，外用维生素E可能导致接触性皮炎[18]。临床在使用上述药物过程中应当注意。

3 讨论

本研究结果显示，在常规治疗基础上联合复方丹参注射液和维生素E外用对SN疗效较好，显效率、硬肿好转时间、硬肿消退时间、体温恢复时间及住院时间等方面都优于单纯常规治疗。

新生儿尤其是早产儿，体温调节功能较差，皮肤较薄，皮下脂肪少，硬肿症发病率较高；若不及时有效治疗可能导致弥散性血管内凝血（DIC）、肾功能衰竭、休克等，对患儿生命造成威胁。复方丹参注射液具有扩张血管、抗凝、改善微循环、抗炎、抗氧化、调节免疫等作用。局部按摩有利于促进局部组织血液循环，加用具有抗氧化作用的维生素E，能够有效减少不饱和脂肪酸及维生素C的氧化、维持酶活性。本研究结果发现，二者联合使用对改善SN具有显著疗效。

本研究采用了循证医学方法，系统评价了复方丹参注射液和维生素E联合治疗SN的临床证据，纳入总样本量达969例。但本研究仍然存在一些不足：纳入研究在随机方法和隐藏分配方面报道不详细，很难判断选择性偏倚风险；另外未实施盲法，也可能带入研究者主观判断因素而高估试验组疗效。因此，期望后续研究详细报道研究过程，尽量将可能偏倚风险降到最低。

综上所述，在常规治疗基础上联合复方丹参注射液和维生素E治疗SN疗效优于单纯常规治疗，且安全性较好。

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