1例长期机械通气并发非结核分枝杆菌肺病

吴玉婷 李志斌 张德明

呼吸机相关性肺炎(VAP)是指经气管插管及气管切开行有创机械通气48 h后至撤机拔管48 h内发生的肺实质性感染性炎症，是机械通气过程中常见而严重的并发症之一。目前认为早发与迟发VAP病原菌构成有不同，迟发VAP常由多重耐药菌、条件致病菌或二重感染导致，包括铜绿假单胞菌、不动杆菌属、葡萄球菌和真菌等，治疗困难，病死率高[1]。但非结核分枝杆菌(NTM)作为VAP晚发致病菌很少见，现将1例长期机械通气老年患者并发院内获得性非结核分枝杆菌肺病(NTMLD)的诊治做一介绍，以提高临床对NTMLD的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 患者，男，82岁。因“反复咳嗽、咳痰40余年，活动后气喘20年，加重3 d”于2008年10月6日收入我科。3 d前患者受凉后出现咳嗽、咳痰明显增多，咳中等量黄脓痰，轻度活动即可出现气喘、呼吸困难，伴头痛，胸闷感。无畏寒、寒战、发热，无咯血痰，胸痛等症，遂入我院行进一步治疗。入科查体:体温36.5℃，脉搏 104次/min，呼吸 22次/min，血压145/86 mmHg，神志清楚、对答切题，全身皮肤无黄染，浅表淋巴结未扪及。桶状胸，双肺叩诊过清音，听诊呼吸音稍低，左下肺可闻及呼气相干性啰音，双下肺可闻及湿性啰音，腹软，无压痛、反跳痛，肠鸣音尚可，四肢无水肿。既往有慢性阻塞性肺疾病(COPD)极重度、慢性呼吸衰竭Ⅱ型、肺源性心脏病、支气管哮喘、高血压、直肠癌根治术后、前列腺增生、慢性胃窦炎等病史。入科治疗后病情得到短期控制但仍反复发作。2008年11月24日出现重症肺炎并Ⅱ型呼吸衰竭，11月25日因病情危重行经鼻气管插管+呼吸机辅助呼吸，12月31日转为气管切开留置套管接受长期机械通气。此后多次发生VAP及泌尿系统真菌感染，每次经抗感染、解痉、平喘、祛痰、心肌保护、抑酸护胃、营养支持等积极治疗，病情好转。2010年12月15日患者出现咯血痰，量少，痰液与暗红色血液混合均匀，偶可吸出鲜血痰伴胸闷、气短，考虑吸痰时黏膜受损所致，给予云南白药口服，安络血肌注处理，疗效欠佳。至12月28日患者出现低热，体温升至37.4℃。

1.2 实验室检查 2010年12月28日血常规:白细胞6.63×109，中性粒细胞81.1%，血红蛋白91 g/L。12月28日行胸片检查提示右上肺可见大片渗出灶及囊性病灶(图1)。12月31日、1月5日、1月6日多次痰涂片找抗酸杆菌阳性。2011年1月7日行分枝杆菌菌种鉴定(芯片法)示NTM，龟/脓肿分枝杆菌。2次痰培养提示脓肿分枝杆菌。

图1 2010年12月27日胸片

1.3 治疗及转归 2011年1月7日起予以利福平胶囊，0.45 g，每日1次，乙胺丁醇0.75 g，每日1次，克拉霉素500mg，每日1次，口服治疗。1周后患者血痰消失。治疗期间患者反复诉头晕、恶心、四肢乏力及全身发热感，并自觉难以耐受，予以保护胃黏膜及心理安慰处理。每周予以复查肝功能无异常，每2周找抗酸杆菌均阳性。3月1日起患者出现气短，体温尚正常，查体双肺闻及哮鸣音，予以复方异丙托溴铵溶液2.5 ml+吸入用布地耐德混悬液1mg，雾化吸入，症状减轻。2011年3月2日行胸部CT检查见右上肺及左下肺囊状无肺纹理透亮影，考虑肺大泡，对比2008年10月10日胸部CT见肺气肿及肺大泡病灶明显进展。右中上肺可见多发薄壁空洞，近胸壁处一大小约3 cm×3 cm团块影，内见蜂窝状透亮影，伴渗出灶、局部支气管扩张(图2)。为防止肺大泡破裂，调整呼吸机参数，吸气压降为20 mmHg，吸气次数调整为20次/min。3月5日患者频繁主诉胸闷、气短，胸片证实左侧气胸，即行胸腔闭式引流，终因并发休克、心跳骤停，抢救无效死亡。

图2 2011年3月2日胸部CT

2 讨论

随着我国老龄化进程的到来，机械通气一方面在老年急危重症患者救治方面发挥了重要作用，是治疗COPD慢性呼吸衰竭的主要手段，另一方面由于老年人基础疾病多，各脏器功能减退，一旦并发VAP，死亡率明显增高。因此及早明确病原学，予以及时有效治疗很重要。2000年流行病学调查显示我国NTM感染和发病率呈逐渐增多趋势[2]。一方面是由于现代微生物学检测方法的进步，另一方面各种危险因素也在增加，如感染人类免疫缺陷病毒等，医源相关性因素也不能忽视[3]，因此临床上需要对NTM感染引起重视。

2.1 NTMLD易感性 目前认为NTM是条件致病菌，只有在局部或系统免疫功能受损的情况下才会发病[4]。有三类人群为NTMLD的高危人群，一是有结构性肺病的患者;二是中年、非吸烟，既往没有肺部疾患的人(包括Windermere女士综合征);三是先天或者是继发细胞免疫功能缺陷的患者，如人类免疫缺陷病毒感染、获得性免疫缺陷综合征、干细胞或者器官移植等，另外白介素-12/干扰素-γ/STAT1 通路的异常[5]、人白细胞抗原等位基因[6]、CFTR基因突变[7]、SLC11A1基因多态性都能增加对NTM易感性[8]。

慢性肺部疾病会导致气道持续炎症、纤毛功能丧失、痰液成分异常、大小气道的黏液堵塞、右中叶及舌叶以支气管延长和缺乏附带通气为特征，这些因素损伤气道局部免疫功能[4]。另外与结核杆菌吸附完整气道黏膜发病不一样，体外研究发现NTM仅仅吸附在受损的气道黏膜上[9]。所以既往有COPD、肺结核、囊性纤维化、尘肺、肺泡蛋白沉积征、肺癌等有慢性肺部疾病病史的患者NTMLD发病率明显增高。本例患者高龄，既往有COPD病史20余年，机械通气2年余，由于气道黏膜受损导致NTM易吸附，加之反复使用抗生素及全身或局部使用激素，导致局部免疫功能减低，因此该患者为NTMLD的高危人群，可能进一步对患者进行诸如以上相关基因的检测，也许可以提供更有价值的资料。Wang等[10]报道67例台湾南部NTMLD患者，其中88.1%有肺部疾患，这其中61.2%是COPD患者。我们提供的病案基础疾病与之相符。因此对于临床上有结构性肺病，尤其是COPD、肺结核等合并特殊感染时，要考虑NTMLD的可能性。

2.2 NTMLD临床特点 结合此病例可总结NTMLD有以下特点:(1)临床症状无特异性。本例患者早期主要表现为咳嗽、咯血痰，后期出现发热、气促、胸闷。谭守勇等[11]对63例NTMLD患者进行临床分析，发现所有病例均有不同程度的咳嗽、咳痰及气促等症状，其中34例有咯血(痰)症状。因此其临床症状与肺科常见病所共有。(2)胸部影像学表现需与肺结核鉴别。本例患者发病时胸片见右上肺大片渗出灶及囊性病灶，痰中多次找到抗酸杆菌，诊断为继发性肺结核，曾予以抗痨治疗3 d。后期CT检查发现影像学为多形态混合性改变，同时发现渗出、多发薄壁空洞、右下肺支气管扩张、双侧纤维化等病变。这与肺结核的影像学还是有一定差别，后者主要以渗出、增殖、干酪性病变、空洞、纤维化、钙化性病变改变为特征。渗出灶、小结节影、薄壁空洞、支气管扩张共存是本病影像学基本特征，CT在发现、检出这些病变的敏感性和准确性方面远优于平片[12]。目前认为NTMLD影像学随菌种不同而各异。以本例培养出脓肿分枝杆菌为例，在美国该菌种是引起NTMLD第3位病原体，占快速生长菌群80%。高分辨CT显示其以多发小结节(＜5 mm)及柱形支气管扩张等非空洞性病变为主[13]。Wang等[10]发现脓肿分枝杆菌出现空洞病变者仅20%，主要以伴或不伴结节渗出病变为主，占86.7%。文献报道堪萨斯分枝杆菌肺病患者中有85%～95%发现薄壁空洞病灶[14]。(3)实验室检查需要解决两方面问题，一是如何快速检测指导临床治疗，二是如何区别感染菌、污染菌及定植菌。由于NTMLD的临床症状、X线、痰涂阳性与结核十分相似，很多患者初治给予一线抗痨治疗，但多数NTM对抗结核药物欠敏感甚至高度耐药，因此导致误诊误治。该例患者在抗酸阳性后就曾予以抗痨治疗3 d。国外报道表明，确诊NTM感染的患者预后较好，而疑似NTM感染患者预后较差[15]，说明及时正确的诊断是指导治疗的关键。因此有肺结核临床表现，同时伴其他肺部基础疾病或者细胞免疫功能低下患者，在对支气管物进行结核杆菌培养，建议同时送NTM培养。NTM培养是诊断的金标准，可是培养时间长达8周不利于早期开始临床治疗。本例患者在发现痰涂阳性同时，立即送痰进行DNA微阵列芯片法进行分枝杆菌菌种鉴定。该方法具有快速、准确的特点，6 h内可以检测完毕并且直接鉴定到菌种水平，有文献报道其敏感性及特异性达100%，值得在医院推广。另外由于NTM广泛存在于自然界中，临床标本容易污染，尤其是痰标本，因此单次痰培养出NTM阳性不能肯定为非结核分枝杆菌病。ATS与IDSA对于NTMLD微生物学诊断标准建议至少2次独立痰标本NTM培养阳性、支气管刷检或灌洗液至少1次阳性才能诊断，如果培养出罕见的或者通常代表环境污染的NTM时，更要高度怀疑结果的可信性。所以临床上必须多次送痰标本进行NTM培养。总之，明确诊断必须将临床表现、影像学表现以及可信的微生物学检查结合起来，三者缺一不可。

2.3 治疗及转归 NTMLD治疗困难，其细胞表面的高疏水性和细胞壁通透障碍是耐药的生理基础。目前推荐4～5种药物联合治疗，痰转阴后继续治疗18～24月。在治疗本例患者过程中，我们体会是不良反应大，耐受性差。该患者服用利福平胶囊+乙胺丁醇片+克拉霉素片三联方案进行治疗。2月治疗中患者反复诉头晕、恶心、四肢无力难以耐受，予以对症处理和心理安慰处理，但疗效差。该患者最后死亡，死亡原因分析有以下几点:(1)本例患者菌种鉴定为龟/脓肿分枝杆菌，是快速生长分枝杆菌。ATS发布的NTM治疗指南指出，至今没有一种化疗方案证实能治愈快速生长NTM，多药方案仅能帮助控制症状和肺病进程，包括使用克拉霉素1000mg/d，联合一种或多种静脉药物，如阿米卡星、头孢西丁或亚胺培南等[16]。我国指南指出快速生长NTM病对传统抗结核药物高度耐药，对某些抗生素敏感[17]。因此本例患者治疗失败的原因除了快速生长分枝杆菌难以治疗外，可能与其中选择2种传统抗痨药物有关。另外可能克拉霉素使用量不够，指南推荐1000mg/d，但我们用量仅500mg/d。由于治疗不当，在治疗的2月过程中，痰涂片查抗酸杆菌一直为阳性，复查胸部CT可见典型NTMLD改变。(2)本例患者有重度COPD病史，入科2年来病情不断进展，对比2008年10月10日胸部CT，可见肺气肿及肺大泡明显进展，右上肺及左下肺基本为肺大泡所替代，加之右中肺的多发薄壁空洞，因此在机械通气条件下极易出现气胸，虽然降低机械通气条件，但患者最后仍并发气胸死亡。

[1]American Thoracic Society，Infectious Diseases Society of A-merica.Guidelines for themanagement of adultswith hospital acquired，ventilator associated，and healthcare associated pneumonia[J].Am JResp ir Crit Care Med，2005，171(4):388-416.

[2]全国结核病流行病学抽样调查技术指导组.第四次全国结核病流行病学抽样调查报告[J].中华结核和呼吸杂志，2002，25(1):3-7.

[3]马一，王敬.重视非结核分枝杆菌肺病与肺结核的鉴别[J].临床肺科杂志，2010，15(3):301-302.

[4]Sexton P，Harrison AC.Susceptibility to nontuberculous mycobacerial lung disease [J].Eur Respir J，2008，31(6):1322-1333.

[5]van de Vosse E，Hoeve MA，Ottenh off TH.Human genetics of intracellular infectious disease:molecular and cellular immunity against mycobacteria and salmonellae[J].Lancet Infect Dis，2004，4(12):739-749.

[6]Um SW，Ki CS，Kwon OJ，etal.HLA antigens and nontuberculous mycobacterial lung disease in Korean patients[J].Lung，2009，187(2):136-140.

[7]Kim JS，Tanaka N，Newell JD，etal.Nontuberculous mycobacterial infection:CT scan findings，genotype and treatment responsiveness[J].Chest，2005，128(6):3863-3869.

[8]KohWJ，Kwon OJ，Kim EJ，etal.NRAMP1 gene polymorphis and susceptibility to nontuberculous mycobacterial lung diseases[J].Chest，2005，128(1):94-101.

[9]Middleton AM，Chadwick MV，Nicholson AG，etal.Inhibition of adherence of mycobacterium avium complex and mycobacterium tuberculosis to fibronectin on the respiratory mucosa[J].Respir Med，2004，98(12):1023-1206.

[10]Wang CC，Lin MC，Liu JW，etal.Nontuberculous mycobacterial lung disease in southern Taiwan[J].Chang Gung Med J，2009，32(5):499-508.

[11]谭守勇，黎燕琼.非结核分枝杆菌肺病63例临床分析[J].中华结核和呼吸杂志，2003，26(10):652-653.

[12]尤正千，朱晓华.肺非结核分枝杆菌病的CT影像表现[J].中国临床医学影像杂志，2005，16(3):141-143.

[13]Joos L，Chhajed PN，Wallner J，etal.Pulmonary infection diagnosed by BAL:a 12-year experience in 1066 immunocompromised patients[J].Respir Med，2007，101(1):93-97.

[14]Christensen EE，Dietz GW，Ahn CH，etal.Radiographic manifestations of pulmonary mycobacterium kansasii infections[J].Am JRoentgenol，1978，131(6):985-993.

[15]Gaviria JM，Garcia PJ，Garrido SM，etal.Nontuberculous mycobacterial infections in hematopoietic stem cell transplant recipients:characteristics of respiratory and cathete-related infections[J].Bio1 Blood Marrow Transplant，2000，6(4):361-369.

[16]Griffith DE，Aksamit T，Brown-Elliott BA，etal.An official ATS/DSA statement:diagnosis，treatment，and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases[J].Am JRespir Crit Care Med，2007，175(4):367-416.

[17]中华医学会结核病学分会.非结核分枝杆菌病诊断与处理指南[J].中华结核和呼吸杂志，2000，23(11):650-652.