氯吡格雷关键中间体S-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成研究

吴桂贞 陈任宏 叶连宝 欧小敏 唐省三

1.广东食品药品职业学院食品系，广东广州 510520；2.广东药学院药科学院药学系，广东广州 510006

氯吡格雷关键中间体S-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成研究

吴桂贞1陈任宏1叶连宝2欧小敏2唐省三1

1.广东食品药品职业学院食品系，广东广州 510520；2.广东药学院药科学院药学系，广东广州 510006

目的 研究氯吡格雷的中间体（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成。 方法 以（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯等为原料，经中和、亲核取代反应合成目标化合物，考察溶剂、缚酸剂、原料比对产率的影响。结果目标化合物经1H-NMR、13C-NMR确证化学结构，确定了最佳实验条件为原料比（氨基酸酯∶磺酸酯）为2∶1、溶剂为乙腈、缚酸剂为磷酸氢二钾，产率达到80%，纯度高达99%。 结论 本研究为（S）-（+）-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的工业化生产提供了较为合理的工艺路线，也为氯吡格雷生产提供了合格的原料。

（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯；氯吡格雷；中间体；合成

氯吡格雷，化学名（S）-α-（2-氯苯基）-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5（4H）乙酸甲酯，是一种新型高效安全的抗血小板凝聚药物，由法国Sankyo公司开发，1998年率先在美国上市，2001年8月在中国上市，新药保护期于2010年8月15日到期，国内氯吡格雷的需求量将大增，目前氯吡格雷化学合成工艺主要有先合成后拆分法、先缩合再环合法和先拆分合成法三种[1-3]。其中以先缩合再环合法较普遍，即先合成出化合物 1[（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯）]，然后用甲醛和盐酸缩合环合生成化合物2（氯吡格雷，其合成见图1）[4-6]，本实验结合相关文献，以（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐和噻吩乙醇对甲苯磺酸酯为原料，合成了（S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯（其合成见图2），通过考察反应中原料比、溶剂等因素，优化了该工艺，使产率提高到了80%左右。现总结如下：

1 仪器与试药

1.1 仪器

熔点用河南豫华仪器有限公司生产的X-4数字显微熔点测定仪测定，温度未经校正；1H-NMR、13C-NMR Bruker A-vanceⅢ 400 MHz核磁共振仪测定。

1.2 试药

（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯由安徽联创药物化学有限公司提供，DMF、乙腈、三氯氧磷、氢氧化钠、丙酮、浓盐酸均为化学纯。

图1 氯吡格雷的合成

图 2 （S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的合成

2 方法与结果

2.1 （S）-（+）-（2-噻吩乙胺基）（2-氯苯基）乙酸甲酯的制备

在装有搅拌器的250 mL三颈烧瓶中加入（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐14 g（0.04 mol）、7 g碳酸氢钠、150 mL二氯甲烷和50 mL蒸馏水，室温搅拌2 h，分离有机层，回收二氯甲烷，得白色固体，将固体溶于50 mL乙腈，向其中加入磷酸氢二钾14 g（0.08 mol）、噻吩乙醇对甲苯磺酸酯5.64 g（0.02 mol），于80℃搅拌40 h，减压蒸去乙腈，向其中加入150 mL乙酸乙酯和50 mL水，充分搅拌，静置，分离有机层，冰水冷却，充分搅拌下向其中缓慢滴加浓盐酸6 mL，过滤，干燥得白色固体粉末 5.6 g（产率为 81%），mp.为 171～174℃（文献[2]mp.175℃）；比旋光度：[α]=110.1°（c=0.4，CH3OH）{文献[2][α]=104°（c=1，CH3OH）}；HPLC 纯度：99%。

2.2 波谱数据和波谱图

13C NMR （100 MHz，DMSO） δ 167.32、138.61、133.85、131.89、130.29、130.21、128.48、128.19、127.20、125.85、124.74、58.68、53.49、46.81、25.55，波谱图见图 3；1H NMR（400 MHz，DMSO） δ 7.68（dd，J=7.2，2.1，1H），7.64（dd，J=7.6，1.6，1H），7.52 （ddd，J=13.2，7.4，5.6，2H），7.40 （dd，J=5.1，1.2，1H），6.98（dd，J=5.1，3.4，1H），6.93（d，J=3.3，1H），5.61（s，1H），3.75（s，3H），3.30～2.97（m，5H），波谱图见图 4。

图3 13C-NMR核磁共振碳谱图

图4 1H-NMR核磁共振氢谱图

2.3 反应条件对实验的影响

在该反应中，考察了不同溶剂、不同缚酸剂以及反应物比例对实验的影响，溶剂为四氢呋喃（THF）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、苯（C6H6）、乙醇（EtOH）、乙腈和二甲苯，产率分别为51%、63%、21%、50%、80%和14%，乙腈作为溶剂时产率达到最高，为80%，；而缚酸剂为三乙胺、碳酸钾、磷酸氢二钾、碳酸氢钠和吡啶，产率则分别为40%、60%、80%、27%和10%，磷酸氢二钾为缚酸剂时产率达到最高，也为80%；反应物邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐与噻吩乙醇对甲苯磺酸酯比例为 1∶1、1.5∶1.0、2∶1 和 2.5∶1.0， 比例分别为 41%、75%、80%和63%，当两者比例为2∶1时产率为最高。

由此可见，以乙腈为溶剂、磷酸氢二钾为缚酸剂，反应物（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐与噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的比例为2∶1时反应的产率最高。

3 讨论

本实验考察了溶剂、碱、反应时间、原料的摩尔比及反应温度对实验的影响，以乙腈为溶剂、磷酸二氢钾溶液为碱、反应原料（S）-邻氯苯甘氨酸甲酯的酒石酸盐：噻吩乙醇对甲苯磺酸酯的摩尔比为2∶1、反应温度为80℃时，产率较高，得到的化合物纯度较高。该合成工艺比较简便，反应条件较温和，原料廉价易得，总收率达到80%，产品符合药品原料标准，适合工业化生产。

[1]陈子明，杜玉民，鲍春和，等.氯吡格雷合成路线图解[J].中国医药工业杂志，2002，33（4）：206.

[2]张青山，邹江，赵丹，等.新型抗血小板药氯吡格雷研究进展[J].化工进展，2003，22（7）：689.

[3] 周林芳.氯吡格雷的合成路线研究[J].安徽医药，2006，10（8）：614.

[4] Shukla，Khan，Merwade，et al.Processes for the preparation of the clopidogrel[P].WO2008146249（A1），2008-12-04.

[5]Vinod KK，Kompally P，Dhirenkumar NM，et al.Process for preparing clopidogrel[P].US20080287679（A1），2008-11-20.

[6]钱玉飞，张苏敏.抗血小板药氯吡格雷的合成探讨[J].科技咨询导报，2006，（18）：22.

Study on synthesis of key intermediate of Clopidogrel of S- (+)-Methylα-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate

WU Guizhen1CHEN Renhong1YE Lianbao2OU Xiaomin2TANG Xingsan1
1.Department of Food,Guangdong Food and Drug Vocational College,Guangdong Province,Guangzhou 510520,China;2.Department of Pharmacy,College of Pharmacy,Guangdong Pharmaceutical University,Guangdong Province,Guangzhou 510006,China

ObjectiveTo study the synthesis of S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate.MethodsS-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate was synthesised by using(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-chlorophenyl)Acetate and 2-(2-Thienyl)Ethyl toluene– p-sulphonate as starting materials by neutrallzation reaction,nucleophilic substitution reaction and etc..The effect of molar ratio of(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-Chlorophenyl)Acetate to 2-(2-Thienyl)Ethyl toluene– p-sulphonate,solvent and acid acceptor on the yield of S- (+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Acetate were investigated.ResultsThe chemical structure of the target compound was confirmed by1H-NMR,13C NMR.The yield of title compound was 80%and its HPLC purity was not less than 99%under the optimum reaction conditions of n[(+)-Tartrate of Methyl(+)-α-Amino(2-Chlorophenyl)Acetate)] ∶n[(2-(2-Thienyl)Ethyl toluene-p-sulphonate)]=2∶1,acetonitrile for solvent and dipotassium hydrogen phosphate for acid acceptor.ConclusionThis article can provide a more reasonable route for the production process of S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate.

S-(+)-Methyl-α-(2-Thienylethylamino)(2-Chlorophenyl)Aectate;Clopidogrel;Intermediate;Synthesis

RQ463.5

A

1673-7210（2012）08（a）-0024-02

广东省自然科学基金 （项目编号：S2011010001556）；2009年广东省学科建设专项资金第三批资助项目（项目编号：2009400）；2010年广东省第三批科学事业费计划项目 （项目编号：2010A030200038）；2011年广州市第五批科学技术经费项目（项目编号：2011J4100016）。

吴桂贞（1979.10-），女，讲师，食品科学专业硕士研究生；研究方向：药物合成、食品工艺设计与检测。

陈任宏（1963.3-），男，副教授；研究方向：新药设计与合成。叶连宝（1979.9-），男，讲师；研究方向：新药设计与合成。

2012-02-15 本文编辑：卫 轲）