不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征患者几种炎症因子的影响

武警陕西总队医院心内科（西安 710054）马兰香 李红艳 隋永杰 张桂霞 张 磊 丁守良 原平利 赵 妮

目前认为炎症免疫反应在急性冠状动脉综合征（ACS）的病理生理机制中起着重要的作用［1］。炎症的特异性血清标志物C反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子a（TNF-a）等在ACS中增高。在ACS患者中，他汀类调脂药的抗炎作用是否呈剂量依赖性，早期强化治疗能否使患者获得更大的临床益处，目前尚不清楚。本研究旨在观察不同剂量阿托伐他汀早期治疗1周后对ACS患者血清hsCPR、TNF-a及血脂变化的影响。

对象与方法

1 研究对象 选择67例2006～2009年在我院住院的ACS患者。对照组：稳定型冠心病患者20例，男11例，女9例，平均年龄58.2±1.2岁。常规治疗对照组（A组）常规治疗组22例，男12例，女10例，平均年龄57.12±11.5岁。阿托伐他汀（20mg）治疗组（B组）23例，男15例，女8例，平均年龄59.5±12.6岁。阿托伐他汀（40mg）治疗组（C组）阿托伐他汀治疗组22例，男14例，女8例，平均年龄59.5±12.6岁。4组一般情况无显著差异（P＜0.05），具有可比性。

2 方 法 入选的病例排除了入院前2个月内用过任何降脂药，心功能Ⅰ～Ⅱ级，无急性炎症或感染，无内分泌或消化系统疾病，无慢性消耗性疾病或恶性肿瘤。均于试验前24h停止饮酒，吸烟和高脂饮食。常规治疗为阿司匹林300mg／d、玻立维75mg／d口服治疗一周。在常规治疗的基础上分别加服阿托伐他汀20mg、40mg／d口服，连用一周。治疗前（居起病后平均7.1h）及治疗后一周采血，检测血清hsCRP、TNF-a及血脂。

3 实验室检测 采集肝素抗凝静脉血浆于-20℃冻存。采用免疫透射比浊法检测血浆hsCRP。试剂盒由芬兰基恩公司提供。采用双抗体夹心ELISA法测定TNF-a，试剂购自晶美生物工程公司。在日立全自动生化仪（7170）上完成所有检测。

结 果

4 组研究对象的年龄、性别、体重、血脂水平相似（P 值均 ＞0.05），具有可比性。而 ACS3组的hsCRP、TNF-a水平均较稳定性冠心病组明显增高（P＜0.05，表1）。

1 ACS患者治疗后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的变化 见表2。ASC患者治疗一周后，与治疗前比较，两组的胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）有下降趋势，但无统计学意义，其他血脂各项指标的改变无统计学意义。但B，C两组血清hsCRP、TNF-a浓度较治疗前明显降低（P＜0.01），而A组治疗后上述指标没有显著改变（P＞0.05）。将B，C两组治疗前后变化值与A组的变化值进行比较，B组改变无统计学意义，C组血清hsCRP和TNF-a水平下降有显著意义（P＜0.05）。

2 炎症因子与血脂水平变化的相关性分析 ACS患者基线的血清hsCRP、TNF-a、TC、LDL、高密度脂蛋白（HDL）、甘油三酯（TG）水平之间无相关性关系，而血清hsCRP和TNF-a水平呈正相关性（r＝0.07，P＜0.01）；ACS患者的血清hsCRP、TNF-a水平降低值与上述血脂各指标的变化值之间无相关性（P＞0.05）。

3 药物的安全性评估 观察 期间，阿托伐他汀治疗组有1例出现头痛，治疗1周减量后症状缓解。无过敏、肌痛和肌酸激酸同工酶（CK-M）增高等现象。

表1 各组治疗前临床资料（±s）

表1 各组治疗前临床资料（±s）

注：与正常对照组比较 ＊P＜0.05

组 别 n（男／女）hsCRP（mg／L）TNF-a（pg／ml）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）对照组常规治疗组阿托伐他汀20mg阿托伐他汀40mg 11／9 12／10 15／8 14／8 2.32±2.32 14.55±14.96＊14.69±12.76＊14.24±13.76＊10.19±6.55 22.73±15.55＊22.89±12.57＊23.09±12.47＊5.28±0.79 5.26±0.78 5.16±0.92 5.13±0.92 1.63±0.38 1.53±0.39 1.49±0.48 1.55±0.48 3.17±0.86 3.73±0.71 3.42±0.75 3.62±0.75 1.03±0.21 1.03±0.20 1.02±0.18 1.12±0.18

表2 3组治疗前后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的变化（±s）

表2 3组治疗前后血hsCRP、TNF-a及血脂水平的变化（±s）

注：组内治疗前后比较＊P＜0.05，与常规治疗前后组间变化值相比＃P＜0.05

组 别 hsCRP（mg／L）TNF-a（pg／ml）TC（mmol／L）TG（mmol／L）LDL-C（mmol／L）HDL-C（mmol／L）A组治疗前治疗后B组治疗前治疗后C组治疗前治疗后1.03±0.20 1.02±0.21 1.02±0.18 1.06±0.21 1.12±0.18 1.13±0.21 14.55±14.96 11.46±9.62 14.69±12.76 6.24±5.66＊14.24±13.76 4.24±3.66＊＃22.73±15.55 21.54±10.55 22.89±12.57 15.49±9.37＊23.09±12.57 13.49±8.37＊＃5.28±0.79 4.96±0.73 5.16±0.92 4.57±0.76 5.13±0.92 4.43±0.66 1.53±0.39 1.50±0.41 1.49±0.48 1.39±0.38 1.55±0.48 1.43±0.38 3.73±0.63 3.56±0.61 3.42±0.75 3.01±0.68 3.62±0.75 3.11±0.68

讨 论

ACS是导致冠心病患者住院和死亡的主要原因，其病理机制是冠脉不稳定粥样硬化斑块破裂，继发血栓形成，引起管腔部分或完全闭塞。影响斑块稳定性的关键并非斑块打小，而是斑块的成分或性质。近年来越来越多的证据显示，炎症与动脉粥样硬化斑快的破裂以及ACS的发生及预后密切相关。hsCRP和TNF-a均为非特异性的血清炎症标志物，hsCRP和TNF-a水平增高提示炎症活跃。多项研究显示hsCRP增高可强烈预测未来冠状动脉事件［2］，从而激发了广大医生，尤其是心血管内科医生的强烈兴趣。越来越多的证据表明，炎症过程在动脉粥样硬化及其并发症的发生与发展过程中起着重要作用［3］。血管炎症标记物的血浆水平有助于区分高危心血管病患者。所有的炎症与细胞因子中，hsCRP是预测未来心血管危险最有力的炎症标记物［4］。

本研究对ACS患者早期给予不同剂量阿托伐他汀治疗，1周后血清hsCRP和TNF-a浓度即出现明显降低，尤其以较大剂量阿托伐他汀组降低更为明显。提示阿托伐他汀治疗后短期即可（数天）即可产生明显的抗炎作用，而且其作用强度呈剂量依赖性。因此，支持早期大剂量应用他汀类药物治疗可产生更强的抗炎作用，从而可能给患者带来更多的临床益处。研究显示，CRP对动脉粥样硬化的发病机制具有直接作用，其机制可能为刺激巨噬细胞产生组织因子、激活体内补体系统、聚集于产生粥样硬化的部位、与LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）结合诱导其聚集。Pasceri等［5］检测脐静脉和冠状动脉内皮细胞上CRP对于粘附分子表达的作用。采用重组人CRP（10Pg／L）培养24h可诱导细胞间粘附分子（ICAM）-1表达增高10倍以及血管细胞粘附分子（VCAM）-1的显著表达，培养6 h可诱导选择素E的显著表达，而用IL-1激活内皮细胞后也可有相似的发现。血管壁上粘附分子的表达增高是动脉粥样硬化病理过程中的重要因素，通过聚集单核细胞和淋巴细胞来增强粥样斑块的局部炎症反应。该发现证实了CRP在动脉粥样硬化过程中可促使炎性分子的聚集，降低血清CRP水平有益于动脉粥样硬化的转归，减少冠心病事件的发生，这可能是今后治疗动脉硬化的潜在目标。

多数研究提示他汀类药物的抗炎作用与调脂作用并非呈平行关系，往往在血脂水平尚未发生明显变化的早期就已出现明显的抗炎作用，这也许是他汀类药物早期治疗可额外收获收益的部分原因。本研究发现：ACS患者经阿托伐他汀治疗1周后，血脂的各项指标没有明显的变化，而血浆hsCRP、TNF-a水平已出现明显的降低：相关分析亦未发现血脂的变化与hsCRP、TNF-a水平的变化有相关性，而hsCRP水平与TNF-a水平呈正相关性。提示他汀类药物的早期抗炎作用独立于降脂作用之外，有别于长期治疗的降脂相关性抗炎作用。

总之，本研究观察在ACS早期使用阿托伐他汀治疗1周，即可明显减轻炎症、改善内皮功能、稳定斑块，这为我们临床上治疗ACS早期及时使用他汀类药物提供了又一强有力证据。

［1］Maseri A.Inflammation in acute coronary syndromes.Haematologica，2001，86（11Suppl 2）：1-2.

［2］Li JJ，Fang CH.C-reactive protein is not only an inflannatory marker but also a direct cause of cardiovascular disease.Med Hypotheses，2004，62：499-506.

［3］Li JJ.Silent myocardial ischemia may be related to inflammatory response.Med Hypotheses，2004，62：252-256.

［4］Ridker PM.High-sensitivity C-reactive protein ：proteins adjunct for global risk assessmentin the primary prevention of cardiovascular disease.Circulation，2001，103：1813-1818.

［5］Pasceri V，Willerson JT，Yeh ET，et al.Direct proinflammatory effect of C reactive protein on human endothelial cells.Circulation，2000，102：2165-216.