醋酸甲羟孕酮胶囊的制备工艺研究

周国宁 陶 枝 徐 飞 陈 芽

安徽双鹤药业有限责任公司，安徽芜湖 241080

醋酸甲羟孕酮胶囊的制备工艺研究

周国宁 陶 枝 徐 飞 陈 芽

安徽双鹤药业有限责任公司，安徽芜湖 241080

目的 研究不同载体制备醋酸甲羟孕酮固体分散体，以提高醋酸甲羟孕酮溶出度，并对制成的胶囊进行评价。方法 选用聚乙烯吡咯烷酮（PVP k30）和聚乙二醇（PEG 6000）为载体，按照5种比例制备醋酸甲羟孕酮固体分散体，选择最佳处方制成胶囊并考察溶出度。结果 以PVP为载体按照1∶1比例制备的醋酸甲羟孕酮胶囊，45min的平均溶出度为（77.9±1.52）%，高于50%的国家标准。

醋酸甲羟孕酮；固体分散体；溶出度；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙二醇

醋酸甲羟孕酮(DEPA)原为孕激素类药物。加大剂量可用于子宫内膜癌及肾癌、乳癌、各种癌症患者恶液质及疼痛的姑息治疗以及对各种癌症化疗保护骨髓的作用。DEPA水中不溶，制成胶囊后，体外溶出度较低，影响体内的生物利用度。提高难溶性药物的溶出度和溶解度，是提高药物生物利用度的有效途径之一。利用固体分散技术提高难溶性药物溶解的方法已经得到了广泛的应用。本文采用共沉淀法制备了2种DEPA固体分散体，考察其体外溶出度。选择最佳者加填充剂制成0.1 g DEPA胶囊，并对胶囊进行溶出度研究和评价。

1 材料和仪器

UV2550紫外-可见光分光光度计（日本岛津公司）；RC-8药物溶出仪（天津新光）S2X20型旋转蒸发仪（上海远东药机）；粉碎机(常州海江药化)；DEPA（岳阳环宇药业）；对照品（中检所）批号：100001-200504）；聚乙烯吡咯烷酮（上海润捷试剂）；聚乙二醇（浦东高南化工）；预胶化淀粉（曲阜药辅公司）；羟甲基淀粉（保定聚辉）；无水乙醇、三氯甲烷等均为分析纯

2 方法与结果

2.1 固体分散体的制备

2.1.1 DEPA-PVP固体分散体 将DEPA加入三氯甲烷中搅拌使溶解，按照 DEPA 与 PVP 质量比 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6 的比例分别将PVP加入上述溶液中，加无水乙醇使之溶解。转入旋转蒸发仪中，60℃真空干燥、粉碎，过80目筛，备用。

2.1.2 DEPA-PEG固体分散体 将DEPA加入三氯甲烷中搅拌使溶解，按照 DEPA 与 PEG 质量比 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6 的比例分别将PEG加入上述溶液中，加入无水乙醇使之溶解。转入旋转蒸发仪中，60℃真空干燥、粉碎，过80目筛，备用。

2.1.3 直接将DEPA原料粉碎后，过80目筛，备用。

2.2 溶出度测定

2.2.1 紫外吸收光谱测定 DEPA、PVP、PEG进行紫外扫描 (图1)，可见DEPA在243 nm处有最大吸收，在243 nm处PEG、PVP均无吸收，故选择含量波长为243 nm。

2.2.2 标准曲线绘制 精密称取105℃干燥至恒重的DEPA对照品适量，加无水乙醇1～2 mL，摇匀使溶解，用0.5%十二烷基硫酸钠溶液制成1 mL中含有10μgDEPA的溶液，精密吸取上述溶液0.6、0.8、1.0、1.2、1.4、1.6 mL 于 100 mL 容量瓶中，分别加入 0.5%十二烷基硫酸钠稀释至刻度，摇匀，在243 nm处测定吸收度A，得标准曲线方程A=0.4264C-0.0372,R=0.9992。

2.2.3 样品溶出度测定 取本品，照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩC第二法），以0.5%十二烷基硫酸钠溶液900 mL为溶剂，转速为 50转/min，依法操作，经 45 min时，取溶液10 mL，滤过，精密量取续滤液1.0mL，置10mL的量瓶中，以 0.5%十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度；另精密称取105℃干燥至恒重的对照品适量，加无水乙醇1～2 mL，振摇使溶解，用0.5%十二烷基硫酸钠溶液制成每1 mL中含10 μg醋酸甲羟孕酮的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），在243 nm的波长处分别测定吸收度，按两者吸收度的比值，计算出每粒胶囊的溶出量。限度为标示量的50%，应符合规定[1]。

图1 DEPA、PVP、PEG紫外扫描图

表2 不同载体不同配比溶出比较（%）

表3 3批DMPA胶囊的溶出度比较[(±s),n=6（%）]

表3 3批DMPA胶囊的溶出度比较[(±s),n=6（%）]

批次 10 min 15min 20min 30min 45min 123 26.8±1.36 28.1±2.03 28.3±1.68 32.3±1.06 33.5±1.69 33.1±2.41 38.9±2.44 39.2±2.03 40.5±2.61 52.1±1.82 53.0±1.86 52.6±2.71 77.6±1.72 78.3±2.80 78.0±1.58

2.2.4 载体材料的筛选 DEPA制成固体分散体后，溶出度较原料药有显著性提高，其中以PVP为载体得到的固体分散体溶出度最高，最高达到76.3%，显著高于以PEG为载体制得的固体分散体（表 2）。

2.2.5 载体比例的选择 DEPA 与 PVP 质量比为 1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.3、1∶1.6制成固体分散体，溶出度结果如表显示，比例为 1∶1时，45min累积溶出百分率最大，达到76.3%。故选择DEPA与PVP为1∶1为最佳配比。

2.3 DEPA胶囊的制备

2.3.1 制备方法 将100gDEPA加入三氯甲烷中搅拌，溶解后加入100gPVP，加入无水乙醇搅拌使之溶解。转入旋转蒸发仪中，60℃真空干燥。粉碎，过80目筛。加预胶化淀粉40g、羟甲基淀粉25g，粉碎后过80目筛，高速混合10 min后进行分装试验，每粒含0.1 g DEPA。

2.3.2 重现性试验 不同批次已经分装好的胶囊进行溶出度重复试验，结果见表3，3批胶囊溶出度基本一致，45 min内溶出度均达到77%以上，重现性良好。

2.4.3 均一性试验 取同一批胶囊进行均一性试验，结果显示溶出度的均一性良好，45 min的平均溶出度为（77.9±1.52）%。

3 讨论

以亲水性材料为载体，制成DEPA固体分散体后，相较于原料药溶出度均有显著性的提高，DEPA与PVP比例为1∶1，与PEG比例为1∶1.3时溶出度达到最高，当高于这一比例时，溶出度反而下降，可能是载体过多会阻碍药物药物溶出时的扩散度[2]。

以PVP为载体，按照1∶1比例制备固体分散体，加适量填充剂制作的的DEPA胶囊，45min平均溶出度为 （77.9±1.52）%，高于50%的国家标准，表明采用固体分散技术制备DEPA胶囊，结果令人满意。

[1]国家药品监督管理局.WS-231（X-197）-97.

[2]谢萍，谢永美.埃索美拉唑锌固体分散物制备及其体外溶出特性[J].四川大学学报，2008,39（4）.

（投稿日期：2012-07-20）

R169.4

A

1672-5654（2012）08（b）-0020-02