氯吡格雷联合巴曲酶治疗急性脑梗死疗效观察

肖 玲 王晓敏 杨 勇 付玉伟 张馨蕊

（黑龙江省医院神经内科，黑龙江 哈尔滨 150001）

近年来，脑梗死的发病率越来越高，其病死率及致残率很高，给社会及家庭带来极大的负担。随着急性脑梗死的发生率逐年上升急性期的治疗日益受到重视。本文旨在观察氯吡格雷联合巴曲酶治疗急性脑梗死的疗效。

1 资料与方法

1.1 病例入选标准

①符合1995年全国脑血管病学术会议通过的诊断标准[1]，并经头颅CT或MRI证实，排除脑出血。②发病48h以内。③首次发病或既往发病的肢体瘫痪后遗症不影响神经功能评分的再次发病患者。④18～75岁住院患者，性别不限。⑤无全身严重并发症。

1.2 病例排除标准

①不符合以上入选标准者。②合并意识障碍或大面积脑梗死者。③合并严重心、肺、肝、肾功能不全者。④有明显出血倾向，血小板计数低于100×109/L，纤维蛋白原低于2g/L者。⑤有出血史、消化道溃疡或血液系统疾病者。⑥其他脑部器质性病变如脑肿瘤。⑦明确的心源性栓塞者。⑧严重精神疾病、痴呆者。

1.3 临床资料

自2005年5月至2008年5月我院神经内科收治的符合入选条件的急性脑梗死患者随机分为两组。治疗组50例，男32例，女18例，年龄35～82岁，平均64.5岁。对照组50例，男30例，女20例，年龄37～81岁，平均62.3岁。两组病例的年龄、性别、既往病史、伴发疾病积分及神经功能缺损评分均具有可比性（P＜0.05）。

1.4 治疗方法

两组均给予常规药物静点，使用14d。同时酌情脱水减轻脑水肿及抗感染、控制血糖等对症支持治疗。治疗组（纤维蛋白原≥2.0g/L）加用巴曲酶（东菱迪芙，日本东菱药品工业株式会社生产），给药方案:生理盐水100mL+巴曲酶10BU静点第1天，生理盐水100mL+巴曲酶5BU静点第3天、第5天，1h内滴完，若查纤维蛋白原＜1g/L则停用。同时给予氯吡格雷75mg口服，1次/d。对照组常规给予拜阿司匹林100mg口服，1次/d。

1.5 监测指标

治疗前和治疗后3、5d监测血小板计数、纤维蛋白原、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（APTT）。治疗前和治疗后7、14d根据美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行临床神经功能缺损程度评分。

1.6 疗效评定标准

分别在治疗前和治疗后7、14d采用NIHSS评分对患者的神经功能缺损程度进行评分，结合患者总的生活状态（病残程度）评定疗效。基本痊愈：神经功能缺损评分减少90%～100%，病残程度为0级；显著进步：神经功能缺损评分减少46%～89%，病残程度1～3级；进步：神经功能缺损评分减少18%～45%；无变化：神经功能缺损评分增减在18%以内；恶化：神经功能缺损评分增加18%以上。

1.7 统计学方法

2 结 果

2.1 两组治疗前、后神经缺损程度的评分比较

见表1。

表1 治疗前后神经功能缺损程度（NIHSS）评分比较（±s）

表1 治疗前后神经功能缺损程度（NIHSS）评分比较（±s）

组别 例数 治疗前 治疗后7d 治疗后14d治疗组 50 13.17±4.93 10.32±3.65 4.12±3.08对照组 50 12.64±6.12 11.00±3.97 9.68±4.01

治疗前两组NIHSS评分比较，P＞0.05，两组之间无统计学差异；第7、14d时NIHSS评分明显降低，与对照组比较有极显著性差异（P＜0.01），对照组在用药第7、14天评分逐渐下降。

2.2 两组疗效比较

表2 两组疗效比较〔n（%）〕

见表2。

其中显效率指基本治愈与显著进步二者之和，总有效率指基本治愈及显著进步及进步三者之和。结果显示，两组治疗后的疗效比较，治疗组的显效率及总有效率均明显高于对照组。

2.3 不良反应

治疗组、对照组均未发生颅内出血事件，监测PT、APTT均在安全范围，血小板计数正常，治疗组有1例纤维蛋白原降至0.4g/L，第5天未再静点巴曲酶。治疗过程中出现1例消化道出血，停用巴曲酶、氯吡格雷后，给予奥美拉唑抑酸保护胃黏膜治疗后痊愈。

3 讨 论

急性脑梗死为临床常见病，发病率占急性脑血管病的50%～60%，其致死率、致残率非常高[2]。必须采取有效的治疗和预防措施，否则初发患者中约有35%～75%会脑梗死再发，而且相当一部分患者有1次以上再发。

血小板的活化与聚集，是血栓形成的基础[3]，也是动脉粥样硬化的动因，而动脉粥样硬化又是导致急性脑梗死的直接诱因之一。通常在动脉粥样硬化的斑块发生破裂以后，血管内皮下的胶原组织被暴露出来，当患者体内炎性细胞增多并开始感染各组织时，血小板通过细胞因子的作用逐渐黏附在斑块破裂位置，同时发生活化反应，释放出大量的凝血酶、二磷酸腺苷（ADP）、以及血栓索A2（TXA2）等，引起血小板的聚集，当聚集达到一定限度，便产生了血栓[4]。在血栓栓塞形成、动脉粥样硬化、血管痉挛、因缺血引起的脑组织迟发性损伤、急性脑梗死等，都有血小板的活化参与[5]。所以，治疗动脉粥样硬化诱发的急性脑梗死，抗血小板是一个重要的施治环节。

《中国急性缺血性卒中诊治指南 2010》[6]指出卒中发生48 h内应用抗血小板聚集药物，能显著降低随访期末的病死或残疾率，减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险，其推荐的常用抗血小板聚集药物为氯吡格雷。氯吡格雷为口服抗血小板药物，其作用是它在肝内经过细胞色素P450生物转化产生的活性代谢产物的作用，该活性代谢产物能选择性地、不可逆地阻断血小板膜表面的 ADP受体，使与此受体相耦联的血小板糖蛋白Ⅱb /Ⅲa受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露，从而间接地抑制了纤维蛋白原与糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体的结合，使血小板不能进一步相互聚集。此外，阻断ADP受体以减少由于ADP受体激活所引起的对腺苷酸环化酶的抑制作用，可能与氯吡格雷的抗血小板聚集作用部分相关[7]。CAPRIE研究得出结论，在广大的动脉粥样硬化血栓形成人群中氯吡格雷具有优于阿司匹林的有效性和更高的耐受性。

降纤酶是从蛇毒中经生物技术分离纯化的单一组分水介媒，其相对分子量36000，其药理作用主要通过选择性的作用于血中纤维蛋白原X链N末段的精氨酸与甘氨酸之间，游离血中纤维蛋白肽A，分解血中纤维蛋白，形成纤维蛋白的降解产物，还可激活血中组织型纤维蛋白溶解酶原激活物（T-PA），促进血纤维蛋白酶原转变成血纤维蛋白溶酶，从而溶解血栓，而对其他凝血因子无影响，并能改变血液流变学上的某些因素，如降低全血黏度，抑制红细胞聚集等。

急性脑梗死发病6h之内有溶栓适应症的主张溶栓治疗。目的是恢复梗死区血流灌注;减轻神经元损伤;挽救缺血半暗带[8]。对于不能溶栓的患者，目前倾向于早期降纤治疗。脑梗死急性期血浆纤维蛋白原和血液黏滞度增高，降纤酶能显著降低血浆纤维蛋白原水平，另外还具有增加纤溶活性，降低血液黏稠度，抑制红细胞凝集，增强红细胞血管通透性及变形能力，降低血管阻力及改善微循环的作用。最近国内完成的大样本多中心随机双盲安慰剂对照临床试验证实，应用降纤酶可有效降低脑梗死患者纤维蛋白原水平，改善神经功能，降低卒中发生率，发病6h内效果显著[9]。本研究结果显示使用降纤酶同时加用氯吡格雷治疗组神经功能改善最明显，2组无1例发生症状性颅内出血。颅外出血发生率高于对照组，但对治疗影响不大。据文献报道当血浆FBI＜1.30g/L时，患者颅内外出血的风险也随之增加，提示降纤酶治疗的安全性是有限度的[10]。而采用隔日后两次减半的疗法，但仍需密切监测血浆FBI。

巴曲酶（batroxobin）可选择性作用于纤维蛋白原，抑制血栓的增大而使进展的病情得到缓解。另外巴曲酶还可直接对抗自由基、改善微循环、减轻脑水肿及神经细胞缺血后的代谢障碍，从而使神经功能得到改善。因而对急性脑梗死患者给予静脉巴曲酶治疗，仍有可能使正在形成的血栓和新近形成的部分血栓溶解，阻止缺血发展，挽救缺血半暗带，改善神经功能。本研究结果显示，氯吡格雷联合巴曲酶治疗急性脑梗死是安全、有效的。治疗组神经功能缺损评分显著下降，提高了患者生存质量，值得临床推广。本观察表明，联合治疗组显效率、总有效率均高于两对照组，说明巴曲酶合并氯吡格雷治疗对急性脑梗死患者的神经功能缺损的恢复确有较好效果，且未发现明显不良反应，因而大大提高了急性脑梗死患者的治愈率及生存质量。

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[3]王泽颖,宋立公.急性脑梗死的研究概况[J].中西医结合心脑血管病杂志,2005,6(3):5-7.

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