卡维地洛治疗老年人慢性心力衰竭患者的疗效和安全性观察

李 菲 刘亚平 刘英春

（山东烟台市烟台山医院保健科，山东 烟台 264008）

慢性充血性心力衰竭（CHF）是各种心血管疾病的严重阶段和最终结局，随着社会的老龄化，心力衰竭的发生率和病死率逐渐增加，心力衰竭已成为老年人住院的最常见原因[1]。自20世纪90年代心力衰竭的神经内分泌学说建立以来，大量的研究成果证实了交感神经兴奋和血管紧张素等内分泌因子在心力衰竭进展中的作用。基于这一理论，β受体阻滞剂成功地用于慢性充血性心力衰竭的治疗，大规模临床实验的结果也充分证实了β受体阻滞剂能显著改善CHF患者的预后，并降低病死率[2]。

卡维地洛作为β受体阻滞剂、兼有α受体阻滞作用，可减轻心脏负荷，改善心功能，其β受体阻滞作用可防止交感神经兴奋，α受体阻滞作用可扩张血管，改善血液动力学。此外，卡维地洛和血管紧张素转化酶抑制剂合用可抑制交感神经和血管紧张素系统，进而有利于心力衰竭病人的预后[3]。

对于有独特生理病理特点的老年人群，目前尚没有针对老年人服用卡维地洛的安全性及疗效研究，本研究通过观察卡维地洛干预治疗老年人群中符合纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级的慢性充血性心力衰竭患者的疗效、耐受性和安全性。为日后临床应用卡维地洛治疗老年人慢性充血性心力衰竭提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象

1.1.1 对象与分组

采集自2007年8月至2010年11月在烟台市烟台山医院保健科住院治疗的符合入选标准的慢性充血性心力衰竭患者54例，均先接受常规治疗，如利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、强心苷，必要时允许合用硝酸酯类，不使用血管扩张剂。随机分为实验组28例，男21例，女7例，年龄65～91岁，NYHA心功能分级Ⅱ级7例，Ⅲ级15例，Ⅳ级6例，基础病：冠心病20例，高血压性心脏病5例，扩张型心肌病3例，平均心力衰竭病程0.8年；对照组26例，男18例，女8例，年龄65～86岁，NYHA心功能分级Ⅱ级6例，Ⅲ级15例，Ⅳ级5例，基础病：冠心病18例，高血压性心脏病6例，扩张型心肌病2例，平均心力衰竭病程0.78年。两组患者年龄、性别、NYHA心功能分级，心力衰竭病因、心力衰竭病程、伴随疾病等均无明显差异。见表1。

1.1.2 入选标准

①年龄≥65岁；②缺血性心脏病或非缺血性心脏病所致心力衰竭，病史至少3个月；③心功能NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级，超声心动图示LVEF≤0.45；④患者知情同意。

1.1.3 排除标准

①未经治疗的心脏瓣膜病、限制型或肥厚型心肌病、甲亢性心肌病、急性心肌炎；②心包疾病；③不稳定型心绞痛、2个月内发生过心肌梗塞，近期行主动脉冠状动脉旁路转流术或经皮腔内冠状动脉成形术；④经药物治疗或植入除颤器无法控制的症状性室性心律失常、静息状态窦性心率低于50次/分、病态窦房结综合征、二度和三度房室传导阻滞（安装起搏器者除外）；⑤坐位收缩压低于85mmHg或高血压未控制（收缩压＞180或舒张压＞110mmHg）；⑥阻塞性肺部疾病、I型糖尿病；⑦关节炎；⑧周围血管病；⑨30d内曾应用其他试验药品；⑩有α或β受体阻滞剂过敏史；用下列任何药物者:单胺氧化酶抑制剂、非双氢吡啶类钙拮抗剂、a或β受体阻滞剂、抗心律失常药物（如索他洛尔、拉贝洛尔、胺碘酮、心律平等）；明显肝、肾功能受损：转氨酶高于正常上限值的2倍，血清肌醉＞2.5mg/dL或肌酐清除率＜25mL/min。

1.2 给药方法

1.2.1 实验组给予初始剂量卡维地洛2.5mg，2次/天，不能耐受初始剂量者退出实验。卡维地洛由2.5mg，2次/天开始，每周剂量倍增一次，直至最大耐受量或目标剂量（最大耐受量以临床症状缓解、稳定，血压不低于90/60mmHg，心率不低于50次/分为准，目标剂量为20mg，2次/天），如心力衰竭症状加重或出现血压、心率明显变化则暂缓增加剂量或适当减量，症状稳定后再逐渐增加。确定最大耐受量后出院继续服药，门诊定期随访（每周一次），根据患者的心力衰竭症状、血压和心率调整利尿剂、ACEI及卡维地洛剂量。对照组给予心力衰竭常规治疗，症状缓解后出院，门诊定期随访。

1.2.2 随访观察6个月，记录治疗前、3月末、6个月末的相应指标。

1.2.3 卡维地洛为齐鲁制药厂生产，商品名为金络，剂型为10mg/片。

1.3 观察指标

1.3.1 疗效观察

①心功能评价:记录NYHA心功能分级的变化；②多普勒超声心动图（美国惠普公司Image Point HP5500型彩色多普勒超声诊断仪）：检测心脏左室射血分数（LVEF）、左室短轴缩短率（FS）。治疗前后由固定医师检测，每个参数均取连续3个心动周期的平均值；③运动耐量测定:走廊内选取30m距离，行6min步行试验，记录6min内步行的最大距离。

1.3.2 安全性观察

包括不良事件发生率、心电图及实验室检查等。实验室检查包括肝、肾功能、空腹血糖、血常规等。

1.3.3 不良事件

实验期间发生的各种不良事件，无论是否与研究用药有关均应记录。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 NYHA心功能分级变化

实验组治疗前Ⅱ级7例，Ⅲ级15例，Ⅳ级6例，治疗6个月后Ⅰ级2例，Ⅱ级13例，Ⅲ级10例，Ⅳ级3例;对照组治疗前Ⅱ级6例，Ⅲ级15例，Ⅳ级5例，治疗6个月后Ⅱ级8例，Ⅲ级15例，Ⅳ级3例。两组均较治疗前有显著性差异（P＜0.05）。

2.2 超声心动图

见表1、表2。

表1 两组治疗前后超声心动图左室FS比较（±s）

表1 两组治疗前后超声心动图左室FS比较（±s）

*P＜0.05 **与治疗前比较P＜0.01

组别 治疗前 3个月末 6个月末实验组 22.31±5.08 25.16±5.36* 29.10±6.23**对照组 23.06±7.13 23.49±7.14 24.12±7.22组间P 0.667 0.371 0.018*

表2 两组治疗前后超声心动图LVEF值比较（±s）

表2 两组治疗前后超声心动图LVEF值比较（±s）

*P＜0.05 **与同组治疗前比较P＜0.01

组别 治疗前 3个月末 6个月末实验组 38.32±5.32 44.01±5.46* 48.94±6.87**对照组 39.22±7.34 41.11±7.24 42.01±6.99*组间P 0.709 0.109 0.02*

2.3 6min步行试验

见表3。

表3 两组治疗前后6min步行试验（米）比较（±s）

表3 两组治疗前后6min步行试验（米）比较（±s）

*P＜0.05 **与同组治疗前比较P＜0.01

组别 治疗前 3个月末 6个月末实验组 353.19±60.22 383.43±64.23* 403.41±66.76**对照组 343.67±55.65 351.84±56.12 359.09±59.26 *组间P 0.636 0.08 0.023*

2.4 剂量分布及耐受性

卡维地洛最大耐受剂量为2.5mg，2次/天（即5mg/天）者3例（13%）；7.5mg，2次/天者12例（52.2%）；15mg，2次/天者8例（34.8%），无1例达到目标剂量。

2.5 不良反应

实验组7例（25%）发生了不良反应，主要为轻度头晕、乏力，能耐受，坚持用药后症状逐渐消失；2例（7%）病情加重，其中1例经加强常规治疗后好转；6例（21%）发生体位性低血压或心率低于50次/分，适当减量后好转。对照组6例（23%）发生头晕乏力，3例（12%）发生低血压，经处理后好转;2例（8%）心力衰竭症状加重，经加强治疗仍无明显好转。经统计学处理实验组、对照组治疗前后肝、肾功能均无严重损害，空腹血糖、白细胞、血小板均无显著性变化，两组间各项指标变化无统计学差异。

3 讨 论

越来越多的证据表明心力衰竭主要是心室重构和神经内分泌系统的过度激活，包括交感神经系统（sympathetic nervous system SNS）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system RAAS）和内皮系统，中心环节为心室重构[4]。β受体阻滞剂用于心力衰竭的治疗就是基于心力衰竭的神经-内分泌理论。新型非选择性β肾上腺素能受体阻滞剂卡维地洛同时也是一种具有多种生物活性的神经内分泌拮抗剂，动物实验表明卡维地洛在低浓度时是起β1和α1阻滞剂作用，高浓度（血药浓度≥1μmol/L）时是起钙通道阻滞剂的作用[5]，在常规剂量下卡维地洛同时全面阻断α1，β1，β2受体，此外卡维地洛缺乏明显的逆转激动和具有血管扩张性，非但不产生过度的心肌抑制，还可代偿心肌功能。

美国卡维地洛试验（USCP）[6]是Packer MP主持的最早进行的观察β受体阻滞剂对生存率的影响的临床试验，旨在评价卡维地洛对心力衰竭患者生存率的影响，包括四项设计方案相似而观察终点不同的试验。总共有1094例患者分为安慰组398例，卡维地洛组696组，选择心功能Ⅱ～Ⅳ级、左室射血分数≤35%的慢性稳定性心力衰竭患者，结果显示，安慰组31例死亡，卡维地洛组22例死亡，卡维地洛的病死率降低了65%，尤其是进行性心力衰竭的危险性及猝死的危险性大幅度降低，治疗期间卡维地洛使因心血管疾病住院的危险度降低27%，其中的MOCHA试验表明，心力衰竭患者病死率住院率的降低、左室功能的改善呈剂量依赖性。

本研究结果显示，卡维地洛治疗6个月后，左室FS较治疗前显著增加，心脏的形状逐渐恢复正常，出现逆转心室重构的征象。有动物实验表明卡维地洛可减少大鼠已肥厚的左室壁的厚度，同时能显著减轻中等直径血管的阻力，并且具有抑制平滑肌细胞增殖、移行的作用，从而抑制逆转损伤后的血管重构[7]。LVEF较治疗前和对照组有显著增加，心室有效射血量增加，从而在左室射血分数增加的基础上更进一步提高心功能，有效缓解体循环和肺淤血状况，改善心力衰竭症状。实验组患者的6分钟步行距离在服用卡维地洛6个月后较治疗前有显著增加，并较对照组有显著性差异，明显提高了慢性心力衰竭患者的运动耐量和生活质量。这与其具有较强的β阻滞作用，对抗心力衰竭时循环儿茶酚胺增高和心肌细胞钙超载荷对心肌的损害，扩张血管作用，减轻心脏前后负荷，降低心肌能量消耗和抗氧化作用[8]有关。Milton Packer等[9]也发现在剂量相似的情况下卡维地洛长期治疗对左室射血分数的提高显著大于美托洛尔，提示β2受体阻滞作用可能在改善心力衰竭患者生存率及左室功能方面起更重要的作用。

本试验中，无一老年患者能够耐受卡维地洛的目标剂量，推测可能与老年人对β受体阻滞剂的耐受性降低有关。实验显示卡维地洛不良反应少而轻，实验组有7例患者出现头晕、乏力，多出现于剂量递增时，一般无须调整剂量，持续用药后症状可减轻或消失，个别情况较重可适当减量，这可能与人体初期适应性有关。在国外多个中心试验中[10]，卡维地洛的使用剂量达到50～100mg/d，在加用常规治疗的基础上，取得较满意的疗效。国人CHF患者的最佳治疗剂量仍有待于进一步的临床研究加以界定。

卡维地洛具有血管扩张活性，该药对正常心率影响不大，但较易发生首剂体位性低血压，尤其是同时应用利尿剂时，过度利尿造成血容量不足，有增加体位性低血压发生的可能[11]。本实验组有6例患者出现体位性低血压，在适当减量后好转。故在临床治疗中必须注意起始治疗前和治疗期间患者体重恒定，已无明显的体液滁留，利尿剂已维持在最合适量。否则，患者体液不足，易于产生低血压，有体液潴留，则增加心力衰竭恶化的危险。本研究的结果与国外相关研究结果类似[12]，卡维地洛对老年人的肝功、肾功、空腹血糖及血液系统无显著影响。

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