水飞蓟宾胶囊对急性脑梗死患者氧化应激水平和炎症指标的影响

王利平 孙贤义

脑卒中在我国每年新增患者＞200万，其中脑梗死约占60～80%［1］。由于脑组织对缺氧的耐受性最差，急性脑梗死后脑部血液循环障碍，造成脑组织急性缺氧，致使乳酸、自由基大量生成，进一步加重脑损害。因此，急性脑梗死后尽快改善脑部血液循环、纠正脑组织缺氧、保护半暗带、维持神经细胞存活和促进神经生长是本病治疗的关键［2］。

水飞蓟宾是一种生物类黄酮，为单一化合物［3］，最初作为有效保肝药物应用于临床，随后的研究发现，水飞蓟宾在抗氧化、降血脂、保护心肌及抗血小板、糖尿病的治疗等方面表现出一定的作用［4］。近年来，采用磷脂复合技术将水飞蓟宾与磷脂制成复合物，从而显著改善了水飞蓟宾的生物利用度，这种复合物对中枢神经系统的作用也开始受到重视。研究表明其抗炎、抗氧化特性有利于大脑梗死半暗带神经细胞的恢复；动物实验结果显示，该复合物对大脑中动脉栓塞引起的脑梗死有保护作用，能减轻黏附因子、炎症介质和氧化应激的产生［5］。因此可能成为临床治疗脑梗死的新药物。目前国内外尚无相关临床研究文献。本文率先报道水飞蓟宾胶囊对75例急性脑梗死患者的治疗效果，并探讨其脑保护机制。

1 资料与方法

1.1 对象及分组

病例选自2009年7月～2011年7月在我院住院的男性急性脑梗死患者75例，年龄55～72岁，平均64±7岁。病例诊断依据1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准［6］，全部患者均为急性期，首次发病，病程均在24h内，CT排除脑出血、脑肿瘤以及由于脑肿瘤、血液病和房颤、心功能不全引起的脑卒中。全部患者均无免疫系统疾病，经筛选除外高血压、冠心病、糖尿病及肝、肾疾病患者。根据入院日期随机分为常规治疗组（33例）和水飞蓟宾治疗组（42例）。两组患者年龄、性别、梗死部位、大小无显著性差异（P＞0.05）。两组均给予常规治疗，4周为一疗程，水飞蓟宾治疗组在此基础上加服水飞蓟宾胶囊。水飞蓟宾胶囊购于湖南绅泰春药业有限公司（国药准字 H20040299）。用法：口服，70mg／次，3次／日，入院后即给予口服。两组患者均连续治疗4周。

1.2 血标本采集

所有患者均留取发病后治疗第1天和治疗第7天的静脉血5ml，3 000r／min，离心5min，分离血清，置于－80℃冰箱保存待测。

1.3 临床疗效评判

对两组患者分别于入院时和入院4周后以减分率进行临床疗效评定。基本痊愈：减分率≥89%；显效：≥46%；好转：≥18%；无效：＜18%。前三种情况认定为有效，计算总有效率。神经功能缺损的评定采用《卒中患者神经功能缺损评分标准》（NIHSS）［7］，同时评判患者的认知障碍水平（MMSE）［8］和日常生活能力（Barthel指数）［9］。

1.4 氧化应激及炎症指标检测

氧化应激指标试剂盒购自南京建成生物工程研究所。采用黄嘌呤氧化酶法测定超氧化物歧化酶（SOD）活性，采用硫代巴比妥酸比色法测定丙二醛（MDA）含量。NO测定采用硝酸还原酶法，NO试剂盒由南京聚力生物医学研究所提供。ET测定采用特异性放射免疫法，放免试制盒由北京东亚免疫技术研究所提供。检测操作严格遵照说明书，由专人测定。

1.5 不良反应观察

两组分别于用药前和用药4周后检查血、尿常规、肝肾功能、凝血功能、心电图，监测血压，记录各种与治疗相关的不良反应。

1.6 统计学处理

2 结 果

2.1 两组临床治疗效果比较

结果显示水飞蓟宾胶囊治疗急性脑梗死4周后，临床痊愈8例，显效18例，好转11例，总有效率88.09%；常规治疗组临床痊愈6例，显效14例，好转8例，总有效率84.85%；两组差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组神经功能改善情况

治疗4周后，两组患者神经功能缺损水平、日常生活能力均较治疗前显著改善（P＜0.01），水飞蓟宾治疗组更优于常规治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；两组患者认知功能障碍水平较治疗前亦显著改善（P＜0.05），但两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后神经功能缺损水平、认知障碍水平、日常生活能力比较（s）

表2 两组治疗前后神经功能缺损水平、认知障碍水平、日常生活能力比较（s）

注：与同组治疗前比较，1）P＜0.05，2）P＜0.01；与常规治疗组治疗后比较，3）P＜0.05，4）P＜0.01

8.92±2.04 20.06±3.12 60.18±6.31（n＝33）治疗后 5.76±2.432） 24.58±5.541） 69.27±12.442）水飞蓟宾治疗组 治疗前 9.11±1.63 19.94±3.14 54.66±7.59（n＝42）治疗后 3.83±2.612） 23.83±5.082） 73.52±13.242）4）指数常规治疗组 治疗前组别 观察时间 NIHSS评分 MMSE评分 Barthel

2.3 两组血清氧化应激水平的变化

两组患者治疗第1天，MDA含量及SOD活性无明显差异（P＞0.05）；实施不同治疗第7天，两组MDA含量明显下降，SOD活性明显上升，与第1天比较，差异有统计学意义（P＜0.01）；两组间比较，水飞蓟宾治疗组血清氧化应激水平更低（P＜0.01）。见表3。

表3 治疗第7天两组患者血清MDA含量及SOD活性比较（s）

表3 治疗第7天两组患者血清MDA含量及SOD活性比较（s）

注：与同组第1天比较，1）P＜0.01；与常规治疗组第7天比较，3）P＜0.01

组别 观察时间 MDA（nmol／L）SOD（U／ml）18.89±4.61 82.04±20.44（n＝33）第7天 12.59±5.631） 99.69±17.931）水飞蓟宾治疗组 第1天 19.32±8.01 81.58±18.53（n＝42）第7天 9.21±4.771）2） 119.35±27.561）2）常规治疗组 第1天

2.4 治疗后两组血清NO和ET水平的变化

从表4可以看出，两组患者治疗第1天血清NO和ET含量无明显差异（P＞0.05）；治疗第7天，所有患者的NO和ET水平均明显下降（P＜0.05或P＜0.01），与常规治疗组比较，无论是NO还是ET水平，水飞蓟宾治疗组均显示出更快的下降趋势（P＜0.01）。

表4 治疗第7天两组患者血清NO和ET水平的变化（s）

注：与同组第1天比较，1）P＜0.05，2）P＜0.01；与常规治疗组第7天比较，3）P＜0.01

组别 观察时间 NO（umol／L）ET（ng／L）60.87±16.72 93.41±18.55（n＝33）第7天 41.59±13.472） 82.85±17.421）水飞蓟宾治疗组 第1天 58.43±13.57 91.51±20.33（n＝42）第7天 28.48±11.412）3） 61.24±14.532）3）常规治疗组 第1天

2.5 药物不良反应

水飞蓟宾治疗组在使用过程中有两例患者出现了轻微的恶心症状，在患者自愿的情况下继续坚持服用，症状逐渐消失。其余患者均未出现不良反应。

3 讨 论

脑血管病是危害人类生命和健康的常见病和多发病，具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高等特点，是中老年人致死和致残的主要疾病。脑梗死是脑血管病中的常见类型，其损伤机制复杂，除了兴奋毒作用、自由基、钙离子超载外，免疫炎症反应以及氧化应激在其中的作用也得到肯定［10］。

基础和临床研究发现，缺血性脑损伤所伴发炎症反应是由多种细胞因子及氧化应激介导的连锁过程［11］。脑梗死后脑组织缺血缺氧和应激反应使ET增高，通过受体激活磷酸脂酶C产生三磷酸肌醇，引起钙内流所产生的自由基，远远超过机体的清除能力，加上细胞内钙超载、兴奋性氨基酸细胞毒作用和酸中毒等一系列代谢影响，形成脂质过氧化物，导致神经细胞损伤。脑缺血时，NO表现出典型的“双重性”，其有益方面在于扩张脑血管，调节脑血流，改善微循环及抗血小板聚集和黏附，有利于疾病的恢复；但过量的NO则以自由基的形式对神经细胞产生毒性。因此，在脑梗死早期数分钟内产生的NO是有利的，但数小时后到数天内产生的NO则对神经有毒性［12］。

脑梗死时，脑血流被阻断导致重要营养物质和含氧量急速减少，ATP减少，Ca2＋进入细胞，使线粒体功能受损，并激活Ca2＋依赖性蛋白水解酶，将黄嘌呤脱氢酶水解为黄嘌呤氧化酶［13］；同时，脑微血管系统中存在的谷胱甘肽－谷胱甘肽还原酶自由基清除系统功能下降，SOD活性降低，对自由基的清除能力减弱。过量的自由基能够氧化细胞膜和基底膜上的不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化，使细胞膜的液态性、流动性改变，损伤血管内皮细胞和基底膜；并使胶原纤维的胶原蛋白交联，透明质酸降解，引起细胞外基质疏松，弹性下降，破坏血脑屏障的完整性［14］。向脑内注射或向脑表面灌注自由基生成剂都可以增加血脑屏障的通透性；而自由基清除剂，如SOD与一些合成的自由基清除剂等均能减轻脑梗死再灌注后血脑屏障的损害。

水飞蓟宾是从菊科药用植物水飞蓟种子的种皮中提取的一种黄酮木脂素类化合物，是2－苯基色满酮的衍生物，属双氢黄酮类，其具有稳定肝细胞膜、保护肝细胞酶系统、清除氧自由基、降低炎症反应、降低血脂等多方面作用［4］，但其水溶性较低而难以发挥作用。近年来对水飞蓟宾的研究逐步深入，较多研究者认为可通过制备磷脂复合物来提高其生物利用度。水飞蓟宾卵磷脂复合物在清除氧自由基、减轻组织的缺血再灌注损伤、调节免疫、抗凋亡等多方面均有良好效果［14］。

本研究结果证实，水飞蓟宾卵磷脂复合物确实能通过下调炎症因子表达、降低氧化应激等多种途径改善脑梗死。对患者神经功能的恢复、认知功能的改善、生活自理能力的提高均显示出了较好的疗效。急性脑梗死患者服药7天即能显著下调炎症因子表达，明显降低氧化应激水平。提示早期使用水飞蓟宾胶囊对脑梗死患者具有重要的治疗意义。

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