解热药物相关的暴发性肝衰竭3例

苏瑾文 孟丽娜 陈 玲 张玉想

解放军309医院结核ICU，北京 100091

解热药物相关的暴发性肝衰竭3例

苏瑾文 孟丽娜 陈 玲 张玉想▲

解放军309医院结核ICU，北京 100091

目的 提高对药物相关的暴发性肝衰竭（FLF）的认识，对发热的处理要谨慎用药。 方法 总结3例患者服用解热药物后发生FLF的发病过程、临床表现、实验室指标、治疗及预后。 结果3例患者均为女性，年龄21～45岁，病程中出现发热后，病例1服用尼美舒利、快克胶囊和扑热息痛，病例2服芬必得，病例3服清开灵泡腾片和感冒退烧片，均在1周内出现肝衰竭，1例治疗后好转，1例死亡，1例病危抢救后放弃治疗。 结论 非甾体类抗炎药（NSAIDs）和中药退热制剂有诱发肝衰竭的危险，不宜盲目用来退热。

急性肝衰竭；暴发性肝衰竭；发热；非甾体类抗炎药；中药

急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）是指原无肝病的患者出现肝功能的突然丧失。严重急性肝损伤最可靠的征象是凝血功能障碍[国际标准化比值（INR）≥1.5]以及任何等级的肝性脑病，病程≤24周。许多患者在1周或更短的时间内进展至昏迷。ALF更适合称为暴发性肝衰竭 （fulminant liver failure，FLF）或急性肝坏死[1]。在美国和西欧，急性肝衰竭的主要原因是药物性肝损害[2]，在国内主要是病毒性肝炎，但随着用药品种的增加，国内药物性肝衰竭时有发生。我院结核ICU于2011年7～8月收治了3例分别因服用非甾体类抗炎药（non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）和中药制剂退热导致的FLF，现报道如下：

1 病例资料

病例1，女，21岁，主因“间断腹痛、腹泻2个月余，眼黄、尿黄1周”于2011年7月21日入院，因意识不清1 d、凝血功能差于7月22日转入结核ICU。2011年5月初患者无明显诱因出现腹痛腹泻，同时发现肺结核，先服止泻药物，腹泻缓解后应用HRZE（异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇）方案抗结核治疗。7月9日复查肝功能正常。7月13日出现发热，体温 38～39℃，服尼美舒利分散片 2片，2次/d，共 3 d（尼美舒利胶囊用法：1～2粒，2次/d）。7月15日出现头面部、躯干部皮疹，停尼美舒利分散片，查血常规正常，仍发热，服快克胶囊1粒，共2次，扑热息痛1～2片/次，共2 d，输注左氧氟沙星4 d，之后体温正常、皮疹消退。7月18日出现恶心、呕吐、全身皮肤巩膜黄染，外院查丙氨酸氨基转移酶（ALT）917 IU/L，天门冬氨酸氨基转移酶 （AST）857 IU/L，总胆红素（TBIL）220.7 μmol/L，直接胆红素（DBIL）138.3 μmol/L。 7 月21日入我院，7月22日出现意识模糊，凝血功能异常转入结核ICU，后转为昏迷。既往体健，对“庆大霉素”过敏。查体：入院当天生命体征平稳，全身皮肤、巩膜黄染，烦躁、亢奋，右肺呼吸运动减弱，右下肺叩诊呈浊音。肝脾未触及，移动性浊音阳性，肠鸣音弱，双下肢轻度水肿。辅助检查：胸部CT示双肺上中下均可见斑片状密度不均阴影，右侧胸腔可见水样密度影。腹腔CT可见肝脏缩小。实验室指标见表1。入院诊断：急性肝衰竭；肝性脑病；继发型肺结核；结核性胸膜炎；低蛋白血症。治疗：血浆置换，激素，药物联合保肝退黄、促肝细胞生长素促进肝细胞再生，输注白蛋白、血浆、凝血酶原复合物，降低血氨，脑细胞脱水，营养支持和脏器功能支持等。预后：治疗8 d因多脏器功能衰竭死亡。

病例2，女，45岁，主因“发热伴呕吐2个月，黄疸半个月，憋气5 d”于2011年7月27日入院。入院2个月前发热，最高39度，无规律热，伴干呕，当地医院超声示肝脾肿大，诊断胆囊炎，住院1个月抗炎治疗无效（美罗培南，舒普深）。20多天前出院后仍发热，服芬必得（最多3次/d，1片/次）退热约1周。7月8日外院检查发现黄疸、肝功能异常，ALT 87 IU/L，AST 81 IU/L，TBIL 65.9 IU/L，DBIL 47 IU/L。 5 d 前胸闷憋气外院给予保肝、抗感染治疗（腺苷蛋氨酸，多烯磷脂酰胆碱，门冬氨酸钾镁，头孢他啶）。7月24日查凝血酶原时间（PT）19.4 s，凝血酶原活动度（PA）44.9%，活化部分凝血活酶时间（APTT）52.2 s，INR 1.79。 7 月 25 日查肝功能 ALT 37 IU/L，TBIL 190 IU/L，DBIL 149 IU/L。7月27日外院诊断血行播散型肺结核后转入我院。入院时血氨110μmol/L，既往体健，查体：T 38.4℃，P 155 次/min，R 45 次/min，BP 108/74 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），神志清楚，全身皮肤及巩膜黄染，双肺呼吸急促，呼吸音粗，可闻及湿性啰音及少许哮鸣音，双下肢水肿。辅助检查：CT（6月14日）示肺纹理增重，紊乱，右肺下叶见两个小结节。肝脏边缘光滑，肝左、右叶大小比例如常，胆囊窝见少量渗出。CT（7月25日）：双肺弥漫性小斑片、条索状影，右侧少量胸腔积液；肝脏增大，肝脏密度均匀性减低肝左叶不规则低密度影，边缘不清；脾脏斑片状低密度影。实验室检查：7 月 27 日白细胞计数（WBC）14.66×106/L，中性粒细胞比率 （N%）95.5%。血气：PO254mm Hg，PCO221mm Hg。肝肾功能和凝血功能见表1。入院诊断：肝功能衰竭；Ⅰ型呼吸衰竭；肺部感染；血行播散型肺结核；低蛋白血症。治疗：药物联合保肝，激素，补充白蛋白，扩容，高流量吸氧。预后：入院次日血压突然下降，意识丧失，抢救成功，但家属放弃治疗自动出院。

病例3，女，21岁，主因“间断咳嗽、咳痰伴发热2月余，皮疹1周”于2011年7月14日入院。2011年5月15日患者因低热、咳嗽、咳痰于外院诊断为继发性肺结核，HRZE抗结核、护肝片保肝治疗1个月。6月25日复查血常规、肝肾功能正常。6月29日无诱因发热，体温39℃，外院按感冒治疗，服清开灵泡腾片3片，2次、感冒退烧片10片，3次。7月1日出现纳差、恶心、呕吐。7月8日输注左氧氟沙星注射液1 d。7月9日出现腹部、双下肢皮疹，停抗结核药，予保肝治疗、比阿培南抗感染5 d。7月12日出现腹胀、双下肢肿，皮疹增至全身。7月14日外院查AST 220.4 IU/L，ALT 148.9 IU/L，TBIL 193.5 μmol/L，DBIL 114.6 μmol/L，白蛋白（ALB）21.9 g/L，APTT 64.3 s，PT 33%，INR 2.34，转入我院结核 ICU，当时神志清，血氨137μmol/L。7月17日出现神志不清，谵妄烦躁，血氨217μmol/L，既往体健，查体：入院时生命体征平稳，神志清楚，全身皮肤和巩膜黄染，全身见大小不等片状皮疹，双下肺呼吸音低，腹部膨隆，肝肋下两横指，移动性浊音阳性，肠鸣音弱，双下肢水肿。辅助检查：肝脏超声示肝实质回声稍粗，大量胸腹腔积液。实验室指标见表1。入院诊断：急性肝衰竭；肝性脑病；继发性肺结核；低蛋白血症；多浆膜腔积液。治疗：药物联合保肝退黄，激素，补充血浆、白蛋白、凝血酶原复合物，降低血氨，脑细胞脱水，营养支持和脏器功能支持，引流胸腹腔积液。预后：治疗50 d肝功能指标正常，病情好转出院。

表1 3例患者服药情况和实验室峰值指标

2 讨论

药物引起的肝衰竭占ALF的10%～52%，西方国家发生药物性肝衰竭的主要原因是NSAIDs[3]。国内引起重型药物性肝损害的药物分别为中药或中成药、抗结核药联用、抗生素等[4]。药物性ALF发生机制包括直接的肝脏毒性和异质性反应[5]。FLF发生于用药的1 d至1周之内，临床表现为脑病和严重凝血功能障碍，可导致脑水肿、败血症，甚至死亡[6]，病死率高达90%以上[7]。

本文3例发生肝衰竭都在1周之内，分别出现黄疸、肝性脑病和凝血功能障碍及MODS等，均属于FLF。病例1和病例3抗结核期间肝功能正常，病例2在确诊结核病前一直抗感染治疗，期间未发现肝功能异常，3例均因发热服退热药物之后出现肝功能异常，并且进展极快，应主要考虑为退热药物所诱发。其中病例1服用多种NSAIDs，包括尼美舒利、快克胶囊（含对乙酰氨基酚）、扑热息痛（对乙酰氨基酚片），肝衰竭进展迅猛，短期内肝脏大面积萎缩，可能存在多种药物叠加的肝损伤过程。Merlani等[8]报道，肝毒性是尼美舒利使用的主要危险。其相关的肝毒性多见于女性，黄疸是主要表现，并且尼美舒利导致的黄疸比其他药物严重，恢复更慢[9]。尼美舒利在服药的最初几天即可导致FLF发生[10]。对乙酰氨基酚在国外则是ALF发生的第一位原因。大约每年1 600例新发ALF中有41%是对乙酰氨基酚导致的，对乙酰氨基酚导致的死亡率在32%～50%[2]。可见病例1起病急、病情进展迅猛、预后不良与其先后服用几种较强的肝损伤药物有直接关系。

病例2服芬必得（成分为布洛芬，用法，1粒，2次/d），患者有超剂量服用（最多每天3次）情况，虽然转氨酶升高不如其他两例，但胆红素指标很高，可能入院前肝细胞已大面积坏死，出现酶胆分离，失去治疗时机。国外有治疗剂量或低剂量服用布洛芬即出现肝损伤或ALF的报道，可见消化道毒性仍然是这类药物的主要副作用[11-12]。病例3服清开灵泡腾片和感冒退烧片均是中药复合制剂，肝损伤程度和临床表现比病例1轻，停用药物后肝细胞尚有再生能力，得以痊愈。因为中药对肝脏的损伤程度比较广泛，从转氨酶轻度升高、急慢性肝炎、脂肪肝、胆汁淤积、肝纤维化和肝硬化到ALF都可发生，其对肝脏的毒性在于诱导细胞色素P450酶使个体敏感性增加[13]。另外ALF的预后尚取决于是否有足够的肝脏再生[14]。

ALF的预后很差。发生ALF如不做肝移植，自然生存率为43%，病死率为28%，29%需做肝移植。人工肝治疗尚未见明显效果，及时停用可疑药物和系统支持治疗是主要治疗措施[15]。因此对于发热的处理，笔者认为物理降温仍然是理想的措施，采用药物退热有诱发肝损伤甚至肝衰竭的危险。本文3例的发热可能都与结核病有关，原发病尚未得到有效控制，病程中可以出现持续或反复的发热，病例1、2误为合并细菌感染，病例3误为上感，使用退热药物的同时先后均使用过抗生素，但发热情况未得到明显改善，并且病例1和病例3已抗结核治疗1个月，治疗过程中用药种类和数量过多，所用药物对肝脏都有不良影响，虽然退热药物使用后表现出肝衰竭，但很可能抗结核药、抗生素已对肝脏产生潜在的损伤，在已有肝细胞损害的基础上，服用解热药物诱发了FLF。因此对于病因不明的发热，还应以诊断和治疗原发病为主，慎用NSAIDs或中药退热。

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R575.2

A

1673-7210（2012）12（a）-0097-03

苏瑾文（1971.11-），女，硕士研究生，主治医师；研究方向：危重患者的营养支持治疗。

▲通讯作者

2012-07-12 本文编辑：张瑜杰）