纤溶酶原激活物抑制物-1与急性脑梗死并发急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征的相关性研究

王春梅,张培荣,张 勇,张琳琳,迟晓明,张 明

(山东省潍坊医学院附属医院重症医学科,山东潍坊,261031)

脑梗死以高死亡率和高致残率逐渐被人们所重视,急性期患者不仅有神经系统本身病变,更有约95%并发其他脏器损伤,下呼吸道最常受累,极易致急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS),因此,是危重病患者主要死亡原因之一[1]。目前普遍认为凝血纤溶紊乱在ALI/ARDS的发生和发展中存在重要作用,可引起肺部广泛血栓形成和纤维蛋白大量沉积[2]。本研究前期工作中已对纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)与脑梗死的密切关系作了详尽探讨[3],本文着重阐述了脑梗死并发ALI/ARDS患者血清PAI-1水平变化及临床意义。

1 资料与方法

采用前瞻性病例对照研究设计方法,选择2010年7月—2011年10月在本院ICU住院的急性脑梗死(7 d内)并发ALI/ARDS患者28例,平均年龄(58.4±8.3)岁。单纯ALI/ARDS组26例,平均年龄(56.1±8.1)岁。对照组取同期在本院门诊体检正常者20例,平均年龄(53.2±5.5)岁。急性脑梗死的诊断参照第4届脑血管病学术会议修订的脑梗死诊断标准,所有入选对象全部经头颅CT/MRI检查证实。据颅内动脉供血区不同,A组进一步分为前循环区(5例)、后循环区(15例)、分水岭区(8例)。A、B入组患者符合中华医学会呼吸分会提出的ALI/ARDS的诊断标准:①有发病的高危因素;②急性起病,呼吸频数增加和(或)呼吸窘迫;③低氧血症,ALI时PaO2/FiO2≤300 mmHg;ARDS时 PaO2/FiO2≤200 mmHg;④胸部X线检查两肺浸润阴影;⑤肺毛细血管楔压(PCWP)≤18 mmHg或临床上能除外心源性肺水肿[4]。A组ALI/ARDS基础原发疾病中16例为肺部感染,6例为吸入性肺炎,3例为脓毒症,3例为重症胰腺炎;B组13例为重症肺炎,4例为胸部外伤,2例为重症胰腺炎,3例为多发性骨折术后,3例为有机磷农药中毒,1例为脓毒症。所有病例近2周院外未服用过任何抗凝止血药物,无严重心肝肾功能不全及血液系统疾病,24 h内未输过任何类型血液制品。各组年龄、性别、体质量等无统计学差异(P>0.05),具有可比性。

患者入科24 h内,由专人负责记录各项生命体征,实验室指标,血气分析结果,呼吸机使用情况,及急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)。抽取每例研究对象空腹静脉血2 mL离心后收集血浆,在-80℃冰箱保存(避免反复冻融),待集中后应用酶联免疫吸附法测定血浆PAI-1水平,严格按试剂盒(购自上海太阳生物技术公司)说明书进行操作。

2 结 果

单纯ALI/ARDS组患者血清PAI-1水平高于对照组,脑梗死并发ALI/ARDS组高于单纯ALI/ARDS组,两两比较差异显著(见表1)。脑梗死并发ALI/ARDS患者中梗死部位位于前循环区5例(17.86%),位于后循环区15例(53.57%),位于分水岭区8例(28.57%);各亚组间因例数少,未再对血清PAI-1水平行进一步统计学分析。血清PAI-1水平与APACHEⅡ评分存在正相关性(r=0.712,P<0.01)。

表1 3组血浆PAI-1水平比较()

表1 3组血浆PAI-1水平比较()

与对照组比较,＊P<0.01;与单纯ALI/ARDS组比较,#P<0.01。

组别 n PAI-1/ng·mL-1脑梗死并发ALI/ARDS组 28 131.15±61.08＊#单纯ALI/ARDS组 26 95.74±46.07＊对照组 20 49.00±37.02

3 讨 论

PAI-1是纤溶系统的主要调节因子,属于丝氨酸蛋白酶超家族,主要来源于血管内皮细胞,为t-PA和u-PA的主要生理抑制剂,被称为内皮细胞的标记物[5]。生理情况下血液纤溶与凝血系统处于相对平衡状态,两者通过对人体纤溶系统的调节使血管保持完整性和畅通性。PAI-1通过抑制组织型纤溶酶原活化剂使机体纤溶活性降低,打乱血浆纤溶和凝血系统的平衡,凝血活性增强,促进纤维蛋白形成。

ALI/ARDS是指由心源性以外的各种肺内、外致病因素导致的急性、进行性呼吸衰竭,住院病死率及90 d病死率分别为68.5%和70.4%[6]。临床表现为进行性呼吸窘迫和顽固性低氧血症。基本病理改变为肺泡及肺血管内纤维蛋白沉积,机制是支气管肺泡的纤溶抑制[7]。ALI/ARDS不仅是单纯的肺部疾病,也是肺脏在SIRS中的严重表现。SIRS是感染或非感染因素刺激宿主免疫系统释放体液和细胞介质致机体过度炎症反应,是炎症、凝血和纤维蛋白溶解共同作用的结果[8]。炎症刺激下,人巨噬细胞促使PAI-1的表达增强而抗纤溶[9];同时,内皮细胞损伤后,其产生的t-PA减少,t-PA∶PAI-1的比值逐渐降低,破坏纤溶动态平衡,致使纤维蛋白在肺泡内沉积[10]。本实验中单纯ALI/ARDS组PAI-1水平显著高于对照组,提示PAI-1与ALI/ARDS密切相关,说明ALI/ARDS患者存在凝血纤溶功能障碍;降低PAI-1水平,恢复凝血纤溶系统平衡,可能成为治疗ALI/ARDS的重要环节。

研究结果表明,脑卒中急性期肺损伤发病率极高,入院第1天发病率19%,入院第3天增至81%,入院第5天高达95%,其病情发展之迅速逐渐为临床医师所重视[11]。脑梗死患者缺血后闭塞血管的自然再通和治疗后再通均可引起缺血再灌注损伤,造成组织细胞内钙超载,磷脂酶激活释放游离脂肪酸。脂肪酸在代谢过程中产生大量的超氧阴离子、血栓素A、前列腺素及白三烯等物质。这些物质在加重脑部病变的同时,可放大白细胞的浸润和激活作用,诱发SIRS。研究显示,肺是SIRS最易受累的器官。炎症可直接损伤内皮细胞,增加毛细血管通透性,直接或间接刺激PAI-1的生成,导致肺泡腔内高凝低纤溶的紊乱环境。本实验中脑梗死并发ALI/ARDS组血浆PAI-1水平明显高于单纯ALI/ARDS组,提示脑梗死患者缺血再灌注损伤致过度炎症反应诱发肺损伤的同时,脑梗死本身PAI-1功能亢进加剧了凝血功能失衡,使肺损伤进一步恶化。28例脑梗死并发ALI/ARDS患者中,梗死部位位于前循环区5例(17.86%),位于后循环区 15例(53.57%),位于分水岭区8例(28.57%);后循环区梗死患者ALI/ARDS发生率最高,考虑原因为椎基底动脉系统缺血致延髓呼吸中枢损伤,患者呼吸功能紊乱致中枢性肺水肿,肺弥散功能障碍及通气血流比例失调致气体交换不良。同时,脑梗死患者多数高龄,机体各器官代偿功能差,免疫力低下,在偏瘫、长期卧床的基础上,吞咽困难、咳嗽力弱,容易诱发肺部感染、应激性肺水肿、吸入性肺炎。实验中由于A组各亚组患者例数较低,对血浆PAI-1水平未再进行进一步统计分析;但由血浆PAI-1水平与APACHEⅡ评分相关性分析结果可知,血浆PAI-1水平越高,APACHEⅡ评分值越高,提示PAI-1水平与疾病的严重程度存在一定的相关性。

综上所述,ALI/ARDS是脑梗死,尤其是后循环梗死极为常见而危险的并发症之一。脑梗死、ALI/ARDS与凝血纤溶系统关系密切。血清PAI-1水平不仅可评估患者预后及病情程度变化,而且为治疗提供了新的靶点,更有助于疾病早期诊断,降低脑梗死及ALI/ARDS的发生、进展,有现实的临床意义。

[1]Johnston K C,Li J Y,Lyden P D et al.Medical and neurological complication of ischemic stroke:experience from the RANT TAS trial[J].Stroke,1998,29(2):447.

[2]MacLaren R,Stringer K A.Emerging role of anticoagulants and fibrinolytics in the treatment of acute respiratory distress syndrome[J].Pharmacotherapy,2007,27(6):860.

[3]王春梅,刘美萍,刘志辉,等.急性脑梗死并高血压患者LP(a)、PAI-1水平的变化及临床意义[J].潍坊医学院学报,2010,32(1):29.

[4]中华医学会呼吸病分会.急性肺损伤/ARDS的诊断标准(草案)[J].中华结核和呼吸杂志,2000,23(4):203.

[5]Loscalzo J,Braunwald E.Tissue plasminogen activator[J].N Engl J M ed,1998,3,19(3):925.

[6]Lu Y,Song Z,Zhou X,et al.A 12-month clinical survey of incidence and outcome of acute respiratory distress syndrome in Shanghai intensive care units[J].Intensive Care Med,2004,30(12):2197.

[7]Schultz M J,Haitsma J J,Zhang H,et al.Pulmonary coagulopathy as a new target in therapeutic studies of acute lung injury or pneumonia-a review[J].Crit Care Med,2006,34(3):871.

[8]马晓春.应重视脓毒症的抗凝治疗[J].中国危重病急救医学,2010,22(9):516.

[9]Wygrecka M,Markart P,Ruppert C,et al.Compartment and cell-specific expression of coagulation and fibrinolysis factors in the murine lung undergoing inhalational versus intravenous endotoxin application[J].Thromb Haemost,2004,92(3):529.

[10]Idell S.Coagulation,fibrinolysis,and fibrin deposition in acute lung injury[J].Crit Care Med,2003,31(4 Suppl):S213.

[11]宿英英,车林海,王海燕,等.脑卒中与急性肺损伤的临床研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2000,2(3):180.