SAPHO综合征12例临床分析

李 忱 李 菁 刘晋河 董振华

1987年Chamot等［1］首次提出以SAPHO综合征来命名一组特殊的症候群:滑膜炎、痤疮、脓疱病、骨肥厚、骨炎(synovitis acne pustulosis hyperostosis osteitis，SAPHO)，包括骨关节损害，伴有或不伴有皮肤损害。自Chamot首次提出以首字母来命名这类疾病，至2009年全球文献报道约450余例［2］;临床大样本的资料多来自欧洲，日本仅为小样本的临床报道［3，4］，我国多为个例报道。笔者回顾分析了 12 例于本院诊断为SAPHO的病例，结合国内外文献，系统总结其临床特点及治疗，报道如下。

资料与方法

1．一般资料:2010年4月～2012年4月北京协和医院住院及门诊就诊的资料完整的SAPHO患者共12例(表1)，其中男性2例，女性10例，年龄29～57岁，平均年龄38．8±8．0岁。诊断标准采用1994年Kahn等［5］提出SAPHO综合征的诊断标准:①多病灶的骨髓炎，伴有或不伴有皮肤表现;②急慢性无菌性关节炎，伴有脓疱性银屑病、掌跖脓疱病或痤疮;③无菌性骨炎伴有一种特征性的皮肤损害。满足3个条件之一即可诊断为SAPHO综合征。

表1 12例患者临床资料

2．方法:分析12例患者的临床表现、实验室检查、影像学检查总结如下。临床表现:骨关节损害包括:①上胸壁处的胸锁关节骨肥厚症(sternocostoclavicular hyperostosis，SCCH)，表现为上胸壁处疼痛;②骶髂关节炎(sacroiliitis，SI)，以下腰部、臀部疼痛为主;③僵硬的脊柱骨肥厚(ankylosing spinal hyperostosis，ASH)，以脊柱关节僵硬、疼痛为主;④外周关节炎(peripheral arthritis，PA)，以外周关节如指(趾)、腕、肘、肩、膝、踝、下颌关节等疼痛为主。本组资料SCCH发生率为100%(12/12)，骶髂关节受累为66．7%(8/12)，外周关节受累为83．3%(10/12)，脊柱受累为25%(3/12)。皮肤损害主要为掌跖脓疱病(palmoplantar pustulosis，PPP)和严重的痤疮(severe acne，SA)。本组资料中2位男性，1例有SA、1例有PPP;10位女性，9例有PPP，1例无皮疹;PPP发生率为83．3%(10/12)，痤疮的发生率为8．3%(1/12)。实验室检查:9例出现血沉(ESR)增快，10例出现C反应蛋白(CRP)升高，12例中抗核抗体(ANA)、类风湿因子(RF)、HLA－B27均阴性。影像学检查:12例中11例行99mTc－MDP全身骨扫描，均不同程度提示胸骨处异常放射浓聚，可伴指(趾)、腕、肘、肩、骶髂、膝、踝、下颌关节及颈胸腰椎异常放射浓聚。1例因经济原因未行99mTc－MDP全身骨扫描，行胸锁CT提示第1肋近胸骨处、胸骨中上段骨质硬化。8例行骶髂关节CT均提示不同程度骶髂关节改变，5例为双侧，3例为单侧。3例行腰椎MRI提示可见椎体角异常信号，1例提示椎间盘破坏。1例曾因考虑骨转移癌行PET－CT提示双侧第1胸肋关节多发结节状高代谢病灶(SUV平均值1．7～3．3)，后行左胸锁关节活检提示骨小梁间纤维组织内见灶性淋巴细胞、浆细胞浸润。

结 果

12例患者的治疗及转归情况见表2。12例患者均给予非甾体抗炎药(NSAID)作为一线治疗。糖皮质激素和(或)改变病情抗风湿药(DMARD)类药物作为二线治疗:4例给予糖皮质激素，9例给予甲氨蝶呤(MTX)，4例给予柳氮磺胺吡啶(SASP)，1例给予羟氯喹(HCQ)，1例给予雷公藤，1例给予环孢素A，1例给予沙利度胺。抗肿瘤坏死因子－α拮抗剂作为三线治疗，7例次曾给予益赛普治疗，1例无效改为类克，1例停药后复发改为类克，其余5例症状均改善，但1例因皮疹加重而停药;1例初始给予类克症状改善，但停药后复发。4例在病程中配合中药治疗，均症状改善。12例随访5～24个月，平均13．4±6．3个月，均未见严重骨骼关节并发症或残疾的患者。

表2 12例患者的治疗及随访情况

讨 论

SAPHO综合征属罕见病，之前针对皮肤和关节损害为主的疾病有一系列的命名，包括上胸壁处的胸锁关节骨肥厚症(sternocostoclavicular hyperostosis，SCCH)、脓疱疹相关的关节骨炎(pustulotic arthroosteitis，PAO)，痤疮相关的脊柱关节病(acne－associated spondyloarthropathy);SCCH和PAO以日本报道多见，痤疮相关的脊柱关节病以欧洲和北美洲多见。目前尚缺乏大规模的流行病学研究，针对欧洲、日本及我国资料对比如下(表3)。欧洲报道高加索人不超过 1/10000［5］;而日本报道的发病率在 0．00144/100000［4］;我国多为个例报道，缺乏大样本的资料。发病年龄各个年龄段均可发病，但以青中年多见。Hayem等［3］报道120例，发病年龄多在30岁以前;而Yabe等［4］报道的11例的发病年龄多在中年;本组资料在青中年之间，有观点认为可能因人种不同，发病率和发病年龄也不尽相同。

临床上以骨骼关节和皮肤损害为主要表现。3组资料骨损害的发生率均在90%以上，以SCCH为多见，尤其是我国和日本;SI发生率也在36．0% ～66.7%，常被误诊为强直性脊柱炎，但本组资料HLA－B27均阴性可鉴别;本组资料中PA发生率较高达83．3%，影像学未见明显骨质破坏;ASH的发病率与其他两组资料相仿。皮肤损害主要主要表现为掌跖脓疱病(palmoplantar pustulosis，PPP)和严重的痤疮(severe acne，SA)。掌跖部脓疱病以女性多见，严重的痤疮以男性多见。皮肤改变可以和骨骼关节改变同时发生，也可发生在骨骼关节改变之前或之后(相距几月到数年不等)，甚至有些患者始终未出现皮肤改变，使诊断难度加大。实验室检查多提示存在炎症，表现为 ESR、CRP升高;免疫学检查(如 ANA、RF)均阴性，既往文献中HLA－B27可呈阳性，但本组资料中均阴性［5］。

表3 本组资料与日本及欧洲资料对比情况

影像学检查是发现骨骼损害的主要方法，主要表现为骨质增生和骨炎，多为慢性骨膜反应和皮质增生引起的骨肥厚。文献报道提示若疑诊SAPHO，应尽早行99mTc－MDP全身骨扫描，能够早期发现骨损害，敏感性可达88%，多表现为前上胸壁异常放射性浓聚灶，典型的图像为“牛头征”(同时有胸骨柄体连接处与双侧胸锁关节和第一肋胸关节连接处的受累，病变的双侧胸锁关节和第一肋胸关节连接处相当于牛角，胸骨柄相当于牛颅骨的上半部)［6］。本组资料中，12例中11例行99mTc－MDP全身骨扫描，均有前上胸壁异常放射性浓聚灶，3例表现为典型的“牛头征”，发生率为24．3%与文献报道相仿［7］。其他中轴关节和外周关节也可见不同程度的异常放射浓聚，结合患者的临床症状，若有相应部位的疼痛，则可考虑SI、PA、ASH。骶髂关节CT、腰椎MRI对本病诊断的敏感性及特异性均不高，较难与强直性脊柱炎及弥漫性特发性骨肥厚症鉴别;而99mTc－MDP全身骨扫描有相对高的敏感性，且有典型“牛头征”者特异性高，值得临床推广。但因对本病认识不足，很多患者行99mTc－MDP全身骨扫描后被认为是骨肿瘤、肿瘤骨转移、骨感染等，本组资料中4例曾行骨活检，造成了不必要的有创损伤(图1～图3)。

图1 病例10患者骶髂关节CT、胸锁关节CT、骨扫描

治疗上目前多为经验性治疗，缺乏统一的标准和指南。近几年有多篇文献报道已从SAPHO综合征患者骨活检及皮肤组织分离出痤疮丙酸杆菌(propionibacterium acnes)，认为感染可能是诱发本病的因素之一，抗生素治疗(阿奇霉素、强力霉素、磺胺类药物)也曾取得一定疗效，但用药时间长，停药后复发［8～11］。也有观点认为抗生素能减轻疾病活动可能是由于本病自发缓解的过程，并不能证明其有效。二磷酸盐因能抑制破骨细胞，目前也越来越多的应用到本病，但多为辅助治疗，缺乏随机对照试验研究，疗效尚不确切，长期疗效还有待观察［12］。故本组资料中未涉及相关治疗。本组资料治疗的目标主要是缓解患者症状，针对骨关节损害，特别是较常发生的中轴关节病变和骶髂关节病变，方案多参照强血清阴性脊柱关节病的治疗原则，非甾体抗炎药(NSAID)通常作为首选对症治疗药物，临床效果反应不一，本组资料中12例患者均给予NSAID类药物作为一线治疗，症状均未控制。

图2 病例1患者胸锁关节CT三维重建及骨扫描

图3 病例8患者的皮疹表现

糖皮质激素和改变病情抗风湿药(DMARD)，如环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、环孢素A、沙利度胺等目前作为二线治疗，文献报道可取得良好疗效［13，14］。本组资料中3例患者单独给予二线治疗，2例症状改善，1例症状未缓解。抗肿瘤坏死因子－α(TNF－α)拮抗剂作多为三线治疗，国外文献报道经过一、二线方案未控制的称难治性SAPHO，多主张使用TNF－α拮抗剂［英夫利西单抗(商品名类克)、依那西普(商品名益赛普)、阿达木单抗(商品名修美乐)］治疗，多能迅速缓解症状，并且长期应用能改善骨损害病变［15］。本组资料中，因二线药物起效时间多较长，8例二、三线同时应用，症状均改善，其中3例症状完全消失;1例予益赛普无效改为类克有效。1例因皮疹加重而停药;1例出现颌下腺炎停药。剩余6例中，1例长期予TNF－α拮抗剂维持治疗，病情平稳;5例停用TNF－α拮抗剂，1例平稳、4例复发;复发4例中1例再次应用TNF－α拮抗剂，症状改善;1例调整二线用药，症状改善;另2例加用中药，症状改善。值得关注的是本组资料中4例曾加用中药，症状均有所改善，目前已有中药治疗SAPHO的成功个例报道，有望作为本病治疗的新方法。

对于本病的预后，目前认为多预后良好，但还缺乏大样本长期的临床观察。但本组随访患者中，仅4例表现为胸锁关节处凸起性改变，未见严重骨骼关节并发症或残疾的患者，与Hayem等［3］观察的120例患者得出的结论相似，但Colina等观察的71例患者中2例出现骨骼关节的并发症。由于本病发病年龄相对较轻、病程相对较长，长期严密随访观察仍是临床的重点。

1 Chamot AM，Benhamou CL，Kahm MF，et al．Acne－pustulosishyperostosis－ osteitis syndrome．Results of a national survey．85 cases［J］．Rev Rheum，1987，54(3):187 －196

2 Huber CE，Judex AG，Freyschmidt J，et al．Sequential combination therapy leading to sustained remission in a patient with SAPHO syndrome［J］．Open Rheumatol J ，2009:27(3):18 －21

3 Hayem G，Bouchaud － Chabot A，Benali K，et al．SAPHO syndrome:a long－term follow －up study of 120 cases［J］．Semin Arthritis Rheum，1999，29(3):159 －171

4 Yabe H，Ohshima H，Takano Y，etal．Mucosal lesionsmay be aminor complication of SAPHO syndrome:a study of11 Japanese patients with SAPHO syndrome［J］．Rheumatol Int，2010，30(10):1277 －1283

5 Kahn MF，Khan MA．The SAPHO syndrome［J］．Baillieres Clin Rheumatol，1994，8(2):333 －362

6 Freyschmidt J，Sternberg A．The bullhead sign:scintigraphy pattern of sternoclavicular hyperostosis and pustulotic arthrosclerosis［J］．Eur Radiol，1998，8(5):807 －812

7 付占立，范岩，张建华，等．SAPHO综合征25例99Tcm －MDP全身骨显像分析［J］．中华核医学杂志，2011，31(5):324－327

8 Colina M，Lo Monaco A，Khodeir M，et al．Propionibacterium aches and SAPHO syndrome:a case report and literature review［J］．Clin Exp Rheumatol，2007，25(3);457 －460

9 GovoniM，Colina M．“SAPH0 syndrome and infections”［J］．Autoimmunity Reviews，2009，81(8):256 －259

10 Magrey M，Khan MA．New insights into synovitis，acne，pustulosis，hyperostosis，and osteitis(SAPHO)syndrome［J］．Curr Rheumatol Rep，2009，11(5):329 －333

11 Assmann G，Kueck O，Kirchhoff T，et al．Efficacy of antibiotic therapy for SAPHO syndrome is lost after its discontinuation:aninterventional study［J］．Arthritis Res Ther，2009，11(5):R140

12 Siau K，Laversuch CJ．SAPHO syndrome in an adult with ulcerative colitis responsive to intravenous pamidronate:a case reportand review of the literature［J］．Rheumatol Int，2010，30(8):1085 － 1088

13 Matzaroglou Ch，Velissaris D，Karageorgos A，et al．SAPHO syndrome diagnosis and treatment:report of five cases and review of the literature［J］．Open Orthop J，2009，3(3):100 －106

14 Zhao Z，Li Y，Zhao H，etal．Synovitis，acne，pustulosis，hyperostosis and osteitis(SAPHO)syndrome with review of the relevant published work［J］．JDermatol，2011，38(6):155 －159

15 Abdelghani K，Dran DG，Gottenberg JE，etal．Tumor necrosis factor－ alpha blockers in SAPHO syndrome［J］．J Rheumatol，2010，37(8):1699－1704