三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病过程中并发维甲酸综合征的诊治分析

张慧莹，王 璇，郭 鹏，于婷婷，崔海朋

（北华大学第一临床医学院，吉林 吉林132011）

为了探讨三氧化二砷（As2O3）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）过程中维甲酸综合征（RAS）的诊治特点，对48例初诊的接受As2O3治疗的APL病人的临床及实验资料进行了回顾性分析。现报道如下：

1 材料与方法

1.1 临床资料 48例初治病人均系我院2005－2010年住院病人，其中男性21例，女性27例，年龄15－79岁，平均年龄41岁，所有病人诊断符合张之南《血液病诊断及疗效标准》［1］。RAS诊断标准为出现1个以上如下症状或体征：发热，呼吸困难，浆膜腔积液，肺浸润，体重增加等［2］。

1.2 治疗方法 0.9%氯化钠注射液250－500 m加三氧化二砷（As2O310 mg伊达药业股份有限公司）持续静点3－4h，连续用药28－32天，如未缓解，停药5天后继续使用至缓解，每周检测血常规2次，当白细胞（WBC）＞30×109／L，给予羟基脲（1－3 g／d）口服或阿糖胞苷（50－100 mg／d）静点；当白细胞持续升高＞50×109／L时，将三氧化二砷剂量减半继续使用。当血小板＞100×109／L时复查骨髓获完全缓解（CR）后停药。治疗过程中发生RAS后立即给予地塞米松（5－10 mg／d），同时给予小剂量DA方案化疗，并注意加强支持疗法。

2 结果

2.1 维甲酸综合征发生率 48例接受As2O3治疗的APL病人有12例出现了RAS，其发生率为25%，分别表现为发热12例，呼吸困难10例，肺浸润6例，体重增加8例，胸腔积液5例。

2.2 疗效 48例患者获得CR42例，CR率90%，获得 CR 中位时间为38.5天（20－45天）。12例RAS中9例治愈，3例死亡，其中2例死于脑出血，1例死于心脏衰竭，分别在治疗第5、8、20天发生。

2.3 高白细胞血症发生率及其与RAS相关性 在As2O3治疗过程中37例出现高白细胞血症，发病率达77%，平均出现时间9天，白细胞最高值70×109／L，12例RAS病人均发生在白细胞增多的病人中，而且随白细胞增高RAS发生率明显增高，两者呈正相关（见图1）。白细胞不增高者无一例发生RAS。

图1 RAS与白细胞数相关性

3 讨论

全反式维甲酸（ATRA）诱导治疗APL的方法和疗效已得到国内外广泛公认，但其毒副作用，尤其是高的RAS发生率也是众所周知的。随着As2O3取代ATRA治疗APL，人们看到了更好的疗效，与ATRA比较As2O3不仅可使APL细分化成熟还可促使其凋亡，90%的病人得到缓解，但在治疗过程中相当一部分病人出现不同程度的发热，呼吸困难，肺浸润，体重增加等类似RAS的表现越来越受到人们的重视，早在2002年Camacho等［3］报道26例应用As2O3治疗APL过程中8例出现了ARS，其发生率31%。我们应用As2O3治疗初治的APL48例RAS发生率25%，与文献报道接近。

RAS发生时间为5－24天，中位天数为9天，与Botton等［4］报道一致，有学者［4，5］报道 RAS多数发生在白细胞升高阶段，升高均值在10×109／L以上。关于发生白细胞增高患者的WBC峰值与RAS相关性各家说法不一，本组12例RAS均发生在治疗后白细胞数明显增高者，且白细胞数（WBC）均大于30×109／L，随着 WBC数增高RAS发生率明显增加。针对RAS治疗WBC下降后其临床症状、体征也得到缓解，提示RAS发生与高白细胞血症密切相关。在不停用As2O3的基础上加用糖皮质激素和（或）小剂量联合化疗病情改善提示RAS发生与As2O3本身毒性无关，可能与治疗过程中白血病细胞本身的生物学特征发生改变存在内在联系。本组5例胸腔积液病人3例胸水中查到大量早幼粒细胞，为APL的胸膜浸润提供了病理学依据。

对于已发生的RAS激素的疗效是肯定的，本组12例RAS病人根据白细胞数量，3例仅用3－5天激素，6例激素联合小剂量化疗病情很快得到控制，这和大多数学者的报道是一致的。其疗效的产生除了细胞毒药物的细胞破坏作用外与激素能够阻断细胞因子诱发的毛细血管渗漏综合征有关。

关于As2O3诱发RAS机制尚不明确，研究显示RAS病理基础是微血管损伤。由于ATRA和As2O3引起RAS症状、体征基本一致，且激素和细胞毒药物均可使临床表现明显缓解，大多数学者支持二药的发生机制是相似的学说，即随着药物的治疗，分化的APL细胞释放和激活的细胞因子及可溶性分子促进APL细胞对血管内皮，组织器官粘附浸润造成的血管壁损伤，血管通透性增加等而发生一系列临床表现［4，6］。

总之，尽管As2O3对APL有非常好的疗效，但要警惕致命性RAS发生，尤其是在治疗过程中出现进行性白细胞增高的患者。一旦出现RAS及时给予激素，细胞毒药物及对症，支持治疗以保证病人顺利度过危险期，降低RAS相关死亡率。

［1］张之南.血液病诊断及疗效标准［M］.第3版.北京：科学出版社，2007：106.

［2］Frankel SR，Fandleg A，Lauwers GJ，et al.The retinohic acid syndrome in acute promyelocytic leukemia［J］.Intern Med，1992，117：292.

［3］Jin B，Hou KZ，Liu YP，et al.Leukocytosis and the retinoic acid syndrome in patients with acute promyelocytic Leukemia treated with arsenic trioxide［J］.Chin Med Sci J，2006，21（3）：171.

［4］De Botton S，Dombret H，Sanz M，et al.Incidence clinical fear.turn and outcome of all trans retinoic acid syndrome in 413 cases of newly diagnosed acute promyelocytic leukemia［J］.Blood，1998，92：2712.

［5］王 欢，刘卓刚，张新刚，等.三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病致类维甲酸综合征的临床研究［J］.中华血液学杂志，2007，28：45.

［6］Wang ZY，Chen Z.Differentiation and apoptosis induction therapy in acute promyelocytic leukemia［J］.Lancet Oncol，2000，1：101.