全水型薄膜包衣预混剂在复方丹参片生产中的应用研究

北京英茂药业有限公司（101407）胡崇茂 陈佩英 胡晓晓 高磊

附表1 复方丹参片（纯化水作衣料溶剂）加速试验结果

附表2 复方丹参片（乙醇作衣料溶剂）加速试验结果

复方丹参片是中国药典2010年版一部中收载的中药片剂[1]，具有活血化瘀，理气止痛的功能。用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述证候者。药典规定对其中两个成份进行含量测定：每片（薄膜衣小片和糖衣片）含丹参以丹参酮ⅡA（C19H18O3）计，不得少于0.20mg；含丹参以丹酚酸B（C36H30O16）计，不得少于5.0mg。而薄膜衣小片每片重0.32g（相当于饮片0.6g）。

本品中含有冰片细粉，冰片溶于乙醇，穿透力强，易挥发散失，且在片面留下许多细小的凹坑；同时其中的有效成分丹酚酸B遇热也不稳定，因此，在对其进行包膜包衣时需要考虑其所含成分的稳定性。但由于不同的药物理化性质不同，为了使包衣后的片剂达到所需要的效果和目的，必须要结合每种药物及其剂型特点，研究出最适合的薄膜包衣预混剂处方。而全水型薄膜包衣预混剂正是参考国内外相关文献资料，根据具体产品性质以及实验资料，研发而成的片剂包衣。试验中分别采用全水型薄膜包衣预混剂和醇溶型薄膜包衣预混剂，用量为片芯重量的3%～4%。分别用纯化水或乙醇作溶剂配成固含量为14%的包衣液，搅拌混合一定时间后，用80目筛滤过即可。

1 仪器与试药

1.1 仪器 YD-1片剂硬度测试仪、CSD-1型脆碎度测试仪、BJ-ZN崩解时限仪、WD-A药物稳定性检查仪（均为天津市富兰斯电子科贸有限公司）；BG-10型高效包衣机（南京天塔机械设备有限公司）；SH10A型水分快速测定仪和FA1104N电子天平（均为上海精密科学仪器有限公司）；DHG-781型电热恒温干燥箱（上海跃进医疗器械厂）；DH电热恒温培养箱（北京科伟永兴仪器有限公司）；SWCJ-IF垂直流净化工作台（吴江市伟峰净化设备有限公司）；YX-280D压力蒸汽消毒器（合肥华泰医疗设备有限公司）。

1.2 试药 全水型薄膜包衣预混剂（北京英茂药业有限公司生产，批号20110117）；醇溶型薄膜包衣预混剂（市售，Y公司生产，批号20110205）；复方丹参片片芯（H药业有限公司按中国药典2010年版生产提供，批号110220、110222、110224）。

2 方法和结果

2.1 片芯生产工艺

2.1.1 提取 丹参450g加乙醇加热回流1.5h，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加50%乙醇加热回流1.5h，提取液滤过，滤液回收乙醇并浓缩至适量，备用；药渣加水煎煮2h，煎液滤过，滤液浓缩至适量。

2.1.2 制粒、压片 三七141g粉碎成细粉，与上述浓缩液和适量的辅料制成颗粒，干燥。冰片8g研细，与上述颗粒混匀。加入淀粉、微晶纤维素适量，用沸腾干燥制粒器制粒，干燥，等颗粒水分在5.0%～6.5%时，收取颗粒，整粒，加入硬脂酸镁适量，混匀，检验，合格后压1000片。

2.1.3 片芯质量考察 一般情况下片芯宜用浅弧型，这样片面不存在容易脱落的锋利的边角，片剂在包衣过程中不会磨损，在包衣锅内易均匀翻滚，使每一片都能接受到喷洒的包衣液，保持良好的包衣效果。本批片芯呈浅弧型，表面粗糙度尚可，平均片重0.309g，硬度4.4kg，脆碎度0.12%，符合薄膜包衣要求。

2.2 包衣

2.2.1 薄膜包衣液的配制 ①全水型包衣液的配制：按此薄膜包衣预混剂使用说明书配制和使用。按每锅投入片芯量10kg、增重3.5%、固含量12%计算，需薄膜包衣预混剂干粉为0.35kg，纯化水2.57kg。称取计算量的纯化水，置于带搅拌桨的不锈钢配料罐内，开启搅拌桨，缓缓加入上述称量好的薄膜包衣预混剂干粉，在3～5min内加完，搅拌45～60min后，调整搅拌速度至包衣液在整体旋转即可，搅拌维持到包衣喷雾结束。②醇溶型包衣液的配制：按该薄膜包衣预混剂使用说明书配制和使用。按每锅投入片芯量10kg、增重4%、固含量14%计算，需薄膜包衣预混剂干粉为0.4kg，80%（ml/ml）浓度的乙醇溶液2.46kg。称取计算量的80%（ml/ml）浓度的乙醇溶液，搅拌时间不少于45min，其他操作同全水型包衣液的配制。

2.2.2 薄膜包衣生产操作 ①全水型包衣：按该产品说明书操作。将压制好并经过检测的10kg片芯投入高效包衣机内，调节喷枪使垂直于片床，枪床距离25cm、锅转速4r/min，开启排风、进风、加热，待片床温度达到35～45℃时，开启喷枪喷雾，喷枪流量49g/min，出风温度60～65℃、锅转速6r/min、喷枪雾化压力0.40～0.60MPa，保持喷雾与干燥处于动态平衡状态，避免粘片、包衣液干燥成粉等现象出现，59min后包衣液喷完。②醇溶型包衣：按该产品说明书操作。除外锅转速3r/min和喷枪流量48.5g/min不同，其他均同全水型包衣的生产操作。

对两种包衣预混剂包出的片剂进行包衣增重检测和性状检查，结果：全水型包衣片增重为3.3%，醇溶型包衣片增重为3.2%；全水型薄膜包衣片的表面色泽均匀、光洁细腻，衣层牢固致密，无麻面、花面、杂色点等缺陷，硬度大于4kg；醇溶性薄膜包衣片的表面显得较粗糙，其他方面与前者相似。

2.3 薄膜衣片稳定性试验 参照中国药典2010年版二部相关内容[2]，分别将两种薄膜衣片用铝塑泡罩包装成铝塑板，每板10片，每批30板，共3批，置于药物稳定性检查仪内，在温度（40±2）℃，相对湿度（75±5）%条件下放置6个月，进行加速试验。分别于0、1、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目检验，水分测定方法见中国药典2010年版一部附录ⅨH第二法[3]。结果见附表1和附表2。

2.4 实验结果 两组数据呈近似正态分布，进行t检验，P＞0.05无统计学差异。

3 讨论

3.1 丹参酮ⅡA和丹酚酸B均为丹参中的有效成分。但丹参酮ⅡA在大气中降解迅速[4]，在高温（90℃）加热和光照的作用下则会发生降解反应[5]。丹酚酸又称丹参酸，系丹参的水溶性有效成分，有很强的生物活性，特别是在抗氧化、清除自由基方面具有很高的药用价值。丹酚酸B是目前研究较多的丹酚酸之一，丹酚酸B及其镁盐对心、脑、肝、肾等多个器官均具有良好的保护作用，但其不稳定，易降解，这不仅降低制剂的疗效，也给临床应用带来安全隐患[6]。

3.2 通过与市售醇溶型薄膜包衣预混剂对比研究表明，北京英茂药业研制的全水型薄膜包衣预混剂可用于含有易挥发和迁移成分的片剂包衣，而且包衣外观效果较好，用市售醇溶性薄膜包衣液对本品包衣时，溶剂乙醇会对片芯中的冰片有一定溶解作用，从而在片面留下微小孔洞或凹坑，致使片面显得粗糙不平。但二者对复方丹参片内在质量的保护作用无明显差别，对片剂崩解时限也均无不良影响。

综上所述，醇溶型薄膜包衣预混剂需要用不同浓度的乙醇作溶剂，如果所配包衣液固含量低则需要消耗大量溶剂，而且喷雾时间长；包衣液固含量高则会使包衣液黏度上升，使喷雾不易均匀而影响片面溶媒的挥发扩散，且易堵塞喷枪使喷雾无法正常进行。而全水型薄膜包衣预混剂则不存在这些缺点，而且成本低廉，操作安全。