新型聚乙二醇穴位药贴的制备工艺研究

吕邵娃，叶扬帆，赵权涛，杨 月，邢立辉

(黑龙江中医药大学药学院，哈尔滨150040)

穴位给药是一种贴附在人体主要穴位表面使用的治疗方式，常采用贴剂形式给药，大致分为膜控释型[1]、黏胶分散型[2]、骨架控释型[3]这几类，制备方法一般是将膏剂平面涂布在胶布之上而制成.但由于使用时药物层敷于皮肤和胶布上，药贴溶化后造成给药面积加大，有时还会造成药膏的流淌，不但污染衣物，而且达不到穴位定点给药的目的[4].本文以聚乙二醇为基质制备新型穴位给药贴剂，包括外层包膜和药芯的双层给药贴剂，具有载药量大，皮肤亲和性好，透气性好，使用方便等特点.该贴剂对黏度、膜残留性、剥离强度等均有一定的要求，为制得一种性能良好的贴剂，本文在处方确定基础上对其制备工艺进行了考察和优选.

1 仪器与试药

电子天平(常熟市天量仪器有限公司)，电热套(天津市泰斯特仪器有限公司)，恒温水浴锅(郑州长城科工贸有限公司).成型模具(自制).聚丙烯酸，丙三醇，黄蓍树胶粉，聚乙二醇1000，聚乙二醇2000均购自天津天茂化学试剂厂，分析纯.中药流浸膏(自制).

2 方法与结果

2.1 新型聚乙二醇穴位药贴的制备方法

处方组成:主药为中药流浸膏;胶粘剂为聚丙烯酸、黄蓍树胶粉;骨架材料为聚乙二醇1000、聚乙二醇2000;保湿剂为甘油;透皮促渗剂为氮酮.

制备:取聚乙二醇2000，聚乙二醇1000，甘油，药物浸膏，氮酮按照比例(1∶3∶1∶1∶0.05)混合倒入蒸发皿中，放在60℃水浴上，搅拌使其溶解.完全溶解后，倒入模具中，然后放入冰箱加速成型，1 h后拿出，削去多余部分，抠出药片挨个放入直径稍大的模具中备用.另取处方量聚乙二醇1000，聚丙烯酸和黄蓍树胶粉按同法溶解，完全溶解后，一次性浇铸于放着内芯的模具中，冷却成型，1 h后取出，削去多余部分，包装于涂敷有医用胶的包装贴片中，即得.见图1、2.

如图1所示，新型聚乙二醇穴位给药贴是由背衬层、隔离层、药膏体、防黏层等组成.其中背衬层是由医用胶均匀涂敷于布上制成;隔离层是由黏性材料制成，如采用聚丙烯酸钠和聚乙烯醇按一定比例混合，浇灌在定型模具中制备而成.防黏层是由硅胶纸或塑料膜制成.药膏体是由药芯和保护层组成的双层药膏.从图2所示药芯层位于保护层内部，其中药芯层直径1.5 cm，厚度2 mm，起到载药的目的.

2.2 正交试验设计优化穴位药贴的成型工艺

贴剂制备过程中，聚乙二醇1000(A)、聚丙烯酸(B)、黄蓍树胶粉(C)这3个因素的配比对所制得的贴片2层样品的黏性、硬度、融化性等均有较大的影响.因此，选定聚乙二醇1000(A)、聚丙烯酸(B)、黄蓍树胶粉(C)这3个因素的配比为正交试验的三个因素，根据预试验确定了三个水平，如表1所示，其中，聚丙烯酸(B)、黄蓍树胶粉为胶粘剂，聚乙二醇1000为骨架材料.正交试验结果及分析如表2所示，方差分析结果见表3.

表1 正交因素水平表

正交试验考察的指标分为:黏性，硬度和熔化性.每项满分为5分.按测得数值大小依次递减.本制剂为新型给药药贴，贴片2层与皮肤接触，为便于剥离，黏性考察标准是黏性越小，分数越高.正交结果见表2.

表2 L9(34)正交分析结果及方差分析表

表3 正交试验结果方差分析

表2结果显示，运用正交试验并采用多指标综合评分法进行分析，最佳工艺为A2B1C3，通过R值比较，影响本实验的因素为C＞A＞B，最优方案为A2B1C3，即聚乙二醇1000∶聚丙烯酸∶黄蓍树胶粉=20∶3∶2.F检验结果表明，因素A和C对结果有显著影响，在上述正交实验中，D为误差项.根据实验结果，对最佳实验方案A2B1C3进行验证.

3 工艺验证

按照工艺制备3批样品，3批样品外观均匀，微成乳黄色;外层光滑，较硬;药芯柔软，黏性好;揭帖性好，无膜残留.由此可见，采用最佳工艺所得的新型穴位药贴方法可行较强.

4 穴位药贴的质量评价

4.1 外观质量

贴剂涂布均匀，无颗粒，无斑点，膏面细腻，有光泽.

4.2 赋型性检定

按中国药典2010版[5]的有关规定进行检测，取供试品3片，置37℃恒温箱中，30 min后取出，固定在与水平面成60°角的平板上，放置24 h，膏面无流淌现象.

4.3 黏附力检测

按中国药典2010版的有关规定，采用滚球斜坡停止法测定贴剂初黏力.将大小适宜的系列钢球分别滚过平放在倾斜板上的黏性面，根据供试品的黏性面能够粘住的最大球号钢球，评价其初黏性的大小.实验测得3批样品的初黏力测试结果为20号钢球.

4.4 稳定性试验

将3批样品分别用铝箔小袋密封包装，置于40℃、相对湿度75%的恒温恒湿的条件下，分别于1、2、3月取样观察，测定黏性，并与0个月比较，结果表明3个月内贴剂的外观、黏性都没有明显变化，稳定性良好.

5 讨论

传统贴剂都会遇到药物难容或者载药量小的难题，如果在贴剂中加入药物浸膏，就会存在保湿性问题，时间长了，贴剂里水分流失会造成药物颗粒析出，使贴剂外观和药效受损[6].本贴剂采用双层包裹，很好地解决了这个问题，同时，外层硬度偏硬，能很好地保护贴剂在运输或者挤压过程中受损毁坏，对于高湿度环境下也能很好的防潮.

对于黏附力问题，本实验中的聚乙二醇贴剂有正反面的，外层包膜像个有厚度小瓶盖一样包裹住内芯，有一面是没有包膜，这一面的黏性比较大，在制成贴剂的时候也是这一面朝下，与包装材料很好的黏合，不会出现揭帖贴片掉落问题.本实验采用新型方法制备透皮贴剂，并且优化了处方，使聚乙二醇穴位给药贴比传统的单层工艺更具有稳定性，而且载药量大，表面光滑细腻.

保护层的骨架材料为聚乙二醇1000，其熔点为33～38℃，而且很硬，融化后流动性稍微有点大，所以在制作过程中加入了聚丙烯酸液体稍微降低其熔点，加入黄蓍树胶粉减少其流动性，使外层融化后更具有黏性;药芯层由于存在甘油和水，本身黏性显得比外层好，只是仅用聚乙二醇1000，成型性不好，这里加入聚乙二醇2000促进成型.

[1]陶纪植.治疗高血压病的新药——膜控释型可乐定贴片[J].实用内科杂志，1990，10(2):108.

[2]张 梅，赵维娟，王金萍.丁螺环酮在粘胶分散型经皮给药系统中的传递行为研究[J].中国药师，2008，11(10):1169－1171.

[3]李 娟，平其能，肖 锋，等.凝胶骨架控释型马来酸噻吗洛尔贴剂的透皮吸收促进剂研究[J].中国药科大学学报，1997，28(6):326－330.

[4]吕邵娃.新型穴位给药药贴[P].中国专利:CN201912324，2011－09－07.

[5]中华人民共和国卫生部药典委员会.中国药典[M].北京:中国医药出版社，2010.

[6]吕邵娃，李永吉，孙 凌，等.青藤祛湿外敷散的长期毒性试验研究[J].哈尔滨商业大学学报:自然科学版，2011，27(3):263－266.