经静脉窦接触性rt-PA溶栓治疗颅内静脉窦血栓形成1例并文献复习

张 萍 潘邓记 田代实 张 强 陈黛琪 李 倩 骆 翔

颅内静脉窦血栓形成（cerebral venous and sinus thrombosis，CVST）是由多种病因引起的以脑静脉回流受阻、脑脊液吸收障碍为特征的特殊类型的脑血管病，占缺血性脑卒中患者的0.5%－1%［1］，易发生于青少年及女性。CVST起病急缓不一，症状体征多种多样并缺乏特异性，易被误诊、漏诊，且病死率较高。本研究报道1例经静脉窦接触性重组组织血浆纤维蛋白溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治疗成功的CVST，并复习其病因、临床表现、影像学表现及治疗。

1 病 例

患者，男，29岁，因“突发头痛4 d”入院。患者于4 d前无明显诱因突发剧烈头痛，以左额顶部为甚，呈持续性胀痛，伴恶心、频繁呕吐胃内容物，入院后出现癫全面性发作1次。既往无特殊病史。体格检查：右侧肢体轻偏瘫，肌力Ⅳ级，余无异常体征。急诊血常规示白细胞12.62×109／L，中性粒细胞比例86.7%；凝血功能示PT、APTT正常，D-D二聚体定量5.32 ug／ml；生化指标及腰穿脑脊液检查基本正常。急诊头部CT显示上矢状窦、直窦及窦汇高密度影（图1）。急诊头部MRI可见上矢状窦、直窦及窦汇内异常信号，左额叶片状水肿灶（图2）。遂急诊在局麻下行经右股动脉穿刺全脑血管造影，显示上矢状窦、横窦、乙状窦血栓形成（图3）。急诊在局麻下行静脉窦溶栓术，改良Seldinger技术分别行右侧股动脉及右侧股静脉穿刺，分别置入5F和6F血管鞘，静注肝素2000 u；将5F造影经动脉血管鞘置于右侧颈内动脉近端，用于造影观察静脉回流情况；将6F指引导管置于颈静脉，沿6F指引导管送入PT0.014″微导丝（长度300 cm）＋Excelsior SL-10微导管（长度150cm），经微导管分别在右侧横窦、上矢状窦缓慢注入rt-PA，术中以脉冲方式注入rt-PA 共34.5 mg（图4）；术中患者无不适，术后次日患者头痛症状明显减轻，未再发抽搐；溶栓术后24 h开始皮下注射低分子肝素钙抗凝治疗，2周后过渡为口服华法令抗凝治疗，维持国际标准化比率（international normalized ratio，INR）2.0～3.0；溶栓术后第4 d复查头部MRI显示直窦内异常信号（图5）；术后第6 d复查头部 MRV可见上矢状窦及右侧横窦、乙状窦显影良好（图6）；术后2周复查全脑血管造影示上矢状窦、右侧横窦及乙状窦显影良好（图7）；患者带药出院，院外继续治疗，头痛症状完全消失，右侧肢体肌力明显恢复，肌力V级，无新发神经功能障碍，无癫发作；出院随访至今，患者无不适；溶栓术后45 d复查头部MRV见上矢状窦及右侧横窦、乙状窦显影良好，直窦部分显影（图8）；溶栓术后80 d复查头部MRV见上矢状窦及右侧横窦、乙状窦、直窦显影良好，左侧横窦、乙状窦部分显影（图9）。

图1 头部CT示上矢状窦、直窦及窦汇高密度影

图2 头部MRI示上矢状窦、直窦及窦汇内异常信号，左额叶片状水肿灶

图3 全脑DSA静脉期上矢状窦、横窦、乙状窦未见显影

2 讨 论

2.1 病因

引起CVST的病因或易感因素多种多样。凡是能引起血流动力学异常、血管壁炎性反应或血液成分改变的因素，均可导致CVST［2］。大致可分为感染性和非感染性两大类。

图4 上矢状窦内多部位接触性rt-PA溶栓，实现静脉窦部分再通

图5 溶栓术后4 d头部MRI示直窦内异常信号

图6 溶栓术后6 d头部MRV示上矢状窦及右侧横窦、乙状窦显影良好

图7 溶栓术后2周全脑DSA示上矢状窦、右侧横窦及乙状窦显影良好

图8 溶栓术后45 d复查头部MRV见上矢状窦及右侧横窦、乙状窦显影良好，直窦部分显影

图9 溶栓术后80 d复查头部MRV见上矢状窦及右侧横窦、乙状窦、直窦显影良好，左侧横窦、乙状窦部分显影

2.1.1 感染性因素

感染是CVST的常见病因，以金黄色葡萄球菌感染最为常见。细菌、病毒、真菌及寄生虫引起的全身性感染、脓毒血症、头面部局限性感染、化脓性脑膜炎、脑脓肿等，均可引起 CVST［3，4］。

2.1.2 非感染性因素

大多数CVST由非感染性因素引起，包括：严重脱水、消耗性疾病（恶液质、晚期肿瘤）、某些血液病（溶血性贫血、镰状细胞病、血小板增多症、抗凝血酶Ⅲ缺乏等）、先天性心脏病、充血性心力衰竭、妊娠及分娩、口服避孕药、创伤或手术后、结缔组织疾病、高热、休克、肾病综合征、酮症酸中毒、阵发性睡眠性血红蛋白尿、抗磷脂抗体综合征、蛋白S和蛋白C缺乏症等。尽管目前已发现上述多种因素，但仍有20%～35%CVST患者找不到确切病因［4］。

2.2 临床表现

CVST起病急缓不一，症状体征多种多样并缺乏特异性，常见症状及体征包括：局灶性神经功能损害、癫发作、意识障碍、颅内压增高症状如头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿等。临床上与脑卒中、脑肿瘤、颅内感染和良性颅内压增高等表现相似，极易误诊、漏诊。因此，当中青年患者出现进展较快的严重头痛或卒中症状、颅内压增高、出血性梗死，尤其是非单一动脉供血区的多发性脑梗死患者，均应考虑CVST的可能。临床症状及其严重程度主要取决于血栓形成的部位、受累血管的范围、栓塞的严重程度和发展速度以及静脉侧支循环的情况等。出现意识障碍、抽搐、偏瘫等临床症状，影像学见颅内出血或梗死、深静脉系统受累，以及合并有恶性肿瘤、中枢神经系统感染或凝血功能异常，均提示预后不良［2］。

2.3 影像学表现

影像学检查是CVST诊断的重要手段，检查方法主要包括脑CT、MRI、MRV以及数字减影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）。

2.3.1 CT

CT扫描最常用于初步评价大脑静脉及静脉窦血栓形成。早期CT扫描可为正常表现；晚期多可见异常征象。平扫可见高密度或低密度改变，如脑水肿、脑回肿胀、低密度灶、轴线征、稠密静脉征或皮层下出血等。增强扫描可见脑回、大脑幕及小脑幕强化、皮质静脉扩张、空三角征等。其中空三角征为直接征象，其余为间接征象［5，6］。近来应用较多的螺旋CT静脉造影是显示脑静脉系统和诊断CVST的理想检查手段，可显示静脉窦充盈缺损、窦壁强化和侧支静脉引流情况等［7］。

2.3.2 MRI及MRV

CVST的MRI表现随血栓形成的时间而改变。血栓在急性期T1加权像呈等信号、T2加权像呈低信号；亚急性期T1和T2加权像均为高信号；后期信号特征多变，MRI诊断困难。MRI显示CVST引起的继发性脑水肿、出血性脑梗死等改变较CT更为清晰［1］。MRV可清晰显示静脉窦及大脑深静脉系统发育情况和血流状态，不受血栓形成时间影响，并可从不同角度立体成像观察病变。CVST患者MRV可见正常静脉窦流空信号消失、皮层静脉扩张、静脉侧支循环形成，对梗死灶的显示较CT更为清晰。目前MRI及MRV凭借其无创伤、相对廉价、可以反复进行的优势，成为CVST诊断和随访的主要手段。

2.3.3 DSA

DSA是CVST诊断的金标准，可直接显示静脉窦血栓形成的部位、范围，以及静脉异常回流和侧支循环代偿的情况。异常征象包括静脉窦不显影、充盈缺损或显影不均，皮质静脉血流中断，侧支循环血管扩张迂曲，动静脉循环时间延长等［6］。但其创伤性、较高技术要求和昂贵价格使其应用受到一定限制。

本例为青年男性患者，起病急，无明显诱因，迅速出现颅高压、抽搐、偏瘫等症状，影像学见皮层肿胀及广泛静脉系统受累，CT、MRI及DSA均见CVST典型表现，诊断较为明确且为危重病例。

2.4 治疗

2.4.1 抗凝治疗

抗凝是目前CVST的一线治疗方法，主要适用于临床症状较轻，病情稳定或进展缓慢，伴有颅外深静脉血栓形成或不能耐受手术的患者［8］。抗凝治疗的目的主要是抑制血栓的进一步扩大，促进血栓溶解，恢复静脉窦引流功能。对于没有禁忌证的患者早期可选用静脉输注肝素或皮下注射低分子肝素，之后逐渐过渡为口服维生素K拮抗剂如华法林长期维持抗凝治疗。根据2011AHA／ASA颅内静脉窦血栓形成诊治指南推荐意见，后续抗凝治疗方案根据病情有所差异：由可逆性危险因素导致的继发性CVST患者，维生素K拮抗剂持续应用3～6个月；原发性CVST患者，维生素K拮抗剂持续应用6～12个月；复发性CVST及CVST后出现静脉血栓栓塞，或伴有严重血栓形成倾向的初发CVST患者，可考虑长期抗凝治疗，INR目标值均为2.0－3.0（Ⅱb级推荐，C级证据）［2］。值得提出的是，治疗前存在颅内出血并非抗凝的禁忌证，因为抗凝可改善静脉侧支循环，并降低静脉窦的压力，缓解CVST的进展，并不增加甚至可能降低颅内出血的风险［9］。

2.4.2 介入治疗

对于血栓形成广泛、侧支引流欠佳，并存在提示预后不良因素的危重患者，尽管给予正规抗凝和最佳内科治疗，往往仍出现意识状况恶化和／或局灶性神经功能缺失进展性加重，此时应考虑更积极的使栓塞血管再通的治疗方法。近年来随着介入神经放射学的发展，应用血管内治疗的方法，经颈动脉或静脉窦内直接注入溶栓药物如尿激酶、rt-PA等治疗CVST 已 有 成 功 的 报 道［10，11］。目 前 CVST 的 介 入治疗方法主要包括经静脉途径接触性溶栓术、机械性破栓术、静脉窦内支架置入术和经动脉途径溶栓术等。1988年Scott等首次报道通过额中线颅骨钻孔，将尿激酶持续注入上矢状窦进行局部药物溶栓，疗效显著［12］。随后在两组共21例的非随机对照试验中，经股静脉插管将微导管直接置于静脉窦，行rt-PA局部溶栓联合静脉使用肝素治疗CVST，67%的病例完全恢复，颅内出血风险与急性缺血性脑 卒 中 全 身 性 静 脉 溶 栓 出 血 风 险 相 近［13，14］。Röttger等对溶栓治疗上矢状窦血栓形成大鼠模型的血管再通效果进行比较后发现，rt-PA组血管再通率达85%，高于阿昔单抗组和尿激酶组［15］。

本例采用经静脉窦接触性rt-PA溶栓，将微导管直接置于静脉窦血栓内，保证血栓内rt-PA的较高浓度；同时通过多部位、脉冲式注射rt-PA，增加血栓与rt-PA的接触面积，从而提高静脉窦再通率。溶栓治疗后实现闭塞静脉窦部分再通，患者临床症状显著改善，未出现颅内出血并发症。但因目前有关CVST溶栓的研究仅限于病例报道和非随机对照试验，对于溶栓药物、剂量及方法的最佳选择尚未能得出结论，需要大样本随机对照试验的进一步研究。关于何时终止溶栓，有学者认为，为了尽量减低出血性并发症，一旦实现闭塞静脉窦的部分再通，且患者症状好转，即应停止溶栓，改为长期抗凝治疗［16］。

综上，经静脉窦接触性rt-PA溶栓联合长期抗凝可用于个体化治疗危重症颅内静脉窦血栓形成，其规范化治疗方案有待进一步研究。

1 Stam J.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses.N Engl J Med，2005，352（17）：1791-1798.

2 Saposnik G，Barinagarrementeria F，Brown RD Jr，et al.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association／American Stroke Association.Stroke，2011，42（4）：1158-1192.

3 deVeber G，Andrew M，Adams C，et al.Cerebral sinovenous thrombosis in children.N Engl J Med，2001，345（6）：417-423.4 Bousser MG.Cerebral venous thrombosis：diagnosis and management.J Neurol，2000，247（4）：252-258.

5 王建祯，凌 锋，吉训明.脑静脉血栓形成诊治的研究进展.中国脑血管病杂志，2007，4（9）：421-424.

6 张 强，刘增品，刘怀军，等.静脉窦血栓的比较影像学诊断及介入治疗.临床放射学杂志，2010，29（11）：1524-1528.

7 Masuhr F，Mehraein S，Einhäupl K.Cerebral venous and sinus thrombosis.J Neurol，2004，251（1）：11-23.

8 李广文，季泰令，曾现伟，等.颅内静脉及静脉窦血栓形成的临床治疗进展.中国脑血管病杂志，2012，9（2）：99-102.

9 Cohen JE，Boitsova S，Itshayek E.Cerebral venous sinus thrombosis.Isr Med Assoc J，2009，11（11）：685-688.

10 吉训明，凌 锋，缪中荣，等.颅内静脉窦血栓形成的血管内治疗.中国脑血管病杂志，2004，1（3）：100-105.

11 张爱军，胡爱华，岳洪胜，等.rt-PA静脉窦注射结合血管内技术治疗重症颅内静脉窦血栓.中华神经外科杂志，2009，25（7）：626-629.

12 Scott JA，Pascuzzi RM，Hall PV，et al.Treatment of dural sinus thrombosis with local urokinase infusion.Case report.J Neurosurg，1988，68（2）：284-287.

13 Frey JL，Muro GJ，McDougall CG，et al.Cerebral venous thrombosis：combined intrathrombus rtPA and intravenous heparin.Stroke，1999，30（3）：489-494.

14 Kim SY，Suh JH.Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis：infusion of alteplase.AJNR Am J Neuroradiol.1997，18（4）：639-645.

15 Röttger C，Madlener K，Heil M，et al.Is heparin treatment the optimal management for cerebral venous thrombosis？Effect of abciximab，recombinant tissue plasminogen activator，and enoxaparin in experimentally induced superior sagittal sinus thrombosis.Stroke，2005，36（4）：841-846.

16 吉训明，凌 峰，贾建平，等.多途径联合血管内治疗颅内静脉窦血栓形成.中国放射学杂志，2005，39（1）：87-91.