合并糖尿病的急性脑出血患者病情及预后研究

王银霞 赵世刚 张国华 朱铁红

脑血管病是严重威胁人类健康的常见病，多发病，是人类三大致死疾病之一，脑出血是脑血管病中致死率最高的疾病，高血压病和动脉粥样硬化同时存在是脑出血最常见的病因。糖尿病已被确认是急性缺血性脑卒中的独立危险因素，为了探讨糖尿病对急性脑出血患者的病情及预后的影响程度，现就本院近年收治的合并糖尿病的脑出血患者与正常血糖脑出血患者的临床特点进行分析比较，旨在为临床治疗及改善糖尿病并发脑出血患者的预后提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 病例选择 收集内蒙古医科大学第一附属医院神经内科2008年3月～2011年6月入院的急性脑出血患者150例，所有脑出血患者均在发病后30 min～12 h内进行头颅CT扫描证实，诊断明确且临床资料完整；均符合2005年中华医学会神经病学分会制定的《中国脑血管病防治指南》脑出血诊断标准；病程＜3 d；全部病例均已排除动脉瘤、动静脉畸形、颅内肿瘤、头部外伤、原发及继发性凝血功能障碍、烟雾病、抗凝治疗引起的出血及伴有严重的肝肾疾病、感染及恶性肿瘤患者。糖尿病诊断符合1997年美国糖尿病协会提出的诊断标准：糖尿病症状＋随机血糖≥11.1 mmo1／L或空腹血糖〉7.0mmol／L，或既往有确切糖尿病史，正在使用降糖药物。根据是否合并糖尿病将患者分为两组，其中合并糖尿病的脑出血患者（DM组）100例，男60例，女40例，平均年龄63.41±10.53岁；正常血糖脑出血患者（非DM组）50例，男30例，女20例，平均年龄59.43±11.52岁。

1.2 检测指标 每例患者入院时均行头颅CT检查明确诊断；通过对患者年龄、性别、入院时血压、既往史（高血压病史、脑血管病史、饮酒史等）、血糖、血脂（HDL-C，LDL-C，甘油三酯，胆固醇）、纤维蛋白原、红细胞压积（Hct）、尿素氮、肌酐，入院后是否行微创血肿引流手术、是否并发肺部感染、是否死亡进行分析比较；出血量按多田氏方程式计算，血肿体积＝π／6×长×宽×层面数，并对所有脑出血患者按出血部位分为基底节、丘脑破入脑室、脑叶、脑干及小脑出血；其中饮酒史为10年以上，平均每日饮酒≥250 g。

1.3 治疗 急性脑出血患者入院后均予甘露醇、甘油果糖降颅压、改善脑代谢、补液及预防上消化道出血等对症治疗；两组患者均根据检测血压、血糖水平等给予相应治疗；出现肺部感染则根据痰培养结果予抗感染治疗；出血量超过30 ml以上者征得家属同意后在发病后24～48 h内行微创颅内血肿穿刺引流术，置管注入4～8万U尿激酶加2～3 ml生理盐水稀释，夹闭2 h后开放，术后3 d内重复冲洗血肿腔1～2次，复查头颅CT示血肿完全吸收或部分吸收后1周内拔去引流管；病情稳定后加用物理康复治疗，指导功能康复。

1.4 神经功能缺损评分 采用美国国立卫生研究院神经功能缺损评分（NHISS评分）对每例脑出血患者于入院时、出院时进行神经功能缺损评估。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，计量资料均进行正态性检验，服从的进行t检验；偏态分布数据采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以构成比表示，采用χ2检验。检验水准为双侧检验，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

两组相关指标比较见表1～7。

表1 合并糖尿病脑出血组、正常血糖脑出血组一般资料及入院时血压比较

表2 合并糖尿病脑出血组、正常血糖脑出血组血脂、尿素氮比较

表3 合并糖尿病脑出血组、正常血糖脑出血组血糖、血粘度、肌酐比较

表4 合并糖尿病脑出血组、正常血糖脑出血组入院及出院NHISS评分比较（%）

表5 合并糖尿病脑出血组、正常血糖脑出血组既往史、微创手术、肺部感染、死亡百分比比较（%）

表6 合并糖尿病脑出血组、正常血糖脑出血组出血部位比较（%）

表7 合并糖尿病脑出血组、正常血糖脑出血组出血量比较 （%）

3 讨 论

研究已证实，高血压病为脑出血的危险因素，此外高龄、男性、酒精可能也是脑出血的危险因素，而持续高血糖是急性脑出血后临床预后不良的独立危险因素［1，2］。本研究中男性多于女性，合并糖尿病脑出血组平均年龄入院时收缩压均高于正常血糖脑出血组，而舒张压低于正常血糖组，但结果无显著性差异，这与文献报道一致。合并糖尿病的脑出血组，既往高血压病史占83%，而正常血糖脑出血组占64%，结果有显著性差异（P＜0.05）。多数学者认为长期高血压对脑细、小动脉的损伤是导致自发性脑出血的最主要原因，高血压病和动脉硬化使小动脉透明脂质化及纤维素样坏死、小动脉弹性下降、血管舒缩不良而发生玻璃样变、管壁增厚、血管内径变小、狭窄；长期高血压病使血管内膜撕裂，导致微小动脉瘤或微夹层动脉瘤形成［3］。显微镜下观察发现，正常脑组织中小血管内皮形态平滑，而长期高血压病患者脑出血血肿周围脑组织中小血管内皮起伏明显，且有异常突起，推测可能为长期高血压波动所致的局部内皮细胞损伤，此改变多见于脑实质内的深穿支动脉，主要分布于基底节豆纹动脉与桥脑旁正中动脉［4］。在血压急剧升高而脑血管自身调节功能紊乱时小动脉或动脉瘤突然破裂出血，形成自发性脑出血。

急性脑血管病可引起血糖一过性升高，其升高的程度与病变性质无关，与病变部位、范围、病情严重程度有关，并且影响疾病的转归和预后，多数学者认为是机体的应激反应所致［5］。急性脑出血后激活下丘脑－垂体－肾上腺轴和交感神经系统，导致神经内分泌功能紊乱，皮质醇、儿茶酚胺等激素升高，从而促进糖原分解、糖异生、蛋白质及脂肪分解，血糖水平升高。此外，儿茶酚胺通过抑制胰岛素结合蛋白对葡萄糖的转运，诱发胰岛素抵抗［6］；其次，细胞因子释放，促进炎症反应及氧化应激，也直接导致高血糖、胰岛素抵抗，两者相互促进，形成恶性循环［6］。属于轻型的一般应激反应引起的高血糖反应仅持续数小时至2 d，而丘脑下部损害所致的重型应激反应，高血糖持续数天至数周［5］。

急性脑出血后持续高血糖可加重脑组织的损伤，加重脑水肿，使坏死面积扩大，病死率上升。其机制为第一，加重脑代谢紊乱：脑出血急性期脑组织处于缺血缺氧状态，ATP供应不足，Na＋-K＋-ATP酶活性下降，Na＋内流增加，造成细胞内水钠潴留，大量葡萄糖以无氧酵解供能，导致脑内出现严重的酸中毒；加剧内皮细胞水肿及胶质细胞损害［7］；第二，加重脑水肿：动物实验表明合并高血糖的原发性脑出血组小鼠较正常血糖脑出血组的脑组织水含量明显增加，其机制可能是高血糖诱导氧自由基、一氧化氮和炎症因子等产生增多，引起血脑屏障通透性增加，进一步加重脑水肿［8］；第三，损伤神经细胞：急性脑出血后高血糖可诱导机体的炎症反应，引起神经细胞损伤；同时高血糖使钙内流增加，胞浆内钙离子浓度升高，影响了线粒体膜电位和细胞正常代谢，导致神经细胞死亡［7，8］；第四，脑组织的血流量与平均动脉压成正比，与颅内压成反比；高血糖致脑水肿加重，坏死面积扩大颅内压升高，平均动脉压降低，从而加重脑组织坏死［9］；第五，长期高血糖使蛋白质非酶糖化，后者可导致血管壁弹性变差，血管易破裂出血且不易闭合，血肿容易扩大；第六，糖尿病因长期血糖控制不良，出现血管动脉粥样硬化和微循环障碍，脑血流自动调节功能受损，血液粘滞度增加，对侧支循环起重要作用的皮层小动脉平滑肌和内皮功能障碍，加重脑出血的损伤，从而影响神经功能的恢复及预后［10］。总之，高血糖持续时间越长，血糖水平越高，患者预后越差。

本研究结果显示，合并糖尿病脑出血患者的hct及纤维蛋白原水平均高于正常血糖脑出血患者，结果有显著性差异（P＜0.05）。Hct是影响血液粘度的主要因素，因其测定的影响因素少，故是血液流变学测定中一个重要可靠的指标。随Hct的增加，血粘度增加，血液的流动性质也发生改变，在正常生理情况下血粘度随Hct降低而减小；体外实验发现，随毛细血管管径的缩小，血粘度降低，从而保障了组织细胞得到良好的血液供应；当毛细血管管径减少到某一个临界半径时血液的流动阻力增加，血液的粘度也随之增加，而这个导致血液粘度增加的毛细血管的临界半径强烈地受到Hct的影响。当Hct增加可导致毛细血管的临界半径改变，使毛细血管中的血液粘度迅速增加，导致血流缓慢，血液淤滞在微循环中，使组织细胞缺血缺氧，血管闭塞，进而引起血管内皮细胞的变性、坏死，微循环障碍。Giroud等发现影响脑出血后脑血流量（cerebral blood flow，CBF）的因素不仅有动脉硬化，还有异常增高的Hct，CBF与Hct呈负相关性，随Hct的增高，CBF明显下降，降低 Hct可以有效地改善CBF［11］。纤维蛋白原（FIb）是除红细胞外决定血液粘度的第二重要因素，对全血粘度、血小板聚集性、红细胞变形性和血栓形成都有不同程度的影响。在出血早期FIb浓度增高，血液凝固性增强，有保护作用；但持续的FIb增高又不利于血肿周围可挽救的脑缺血组织的恢复，FIb能通过“桥接"作用促进红细胞聚集体的形成，导致血粘度增高，局部脑血流量减低，促进血栓形成，血管趋向痉孪、闭塞［12］；由此可见，FIb在脑出血后梗死的发生、发展中起着至关重要的作用。因此，为了改善脑出血血肿周围的CBF，促进有脑细胞活力的组织或潜在的可挽救的脑缺血组织的转归，应积极采取干预措施，降低Hct，降低血粘度，降低血糖，改善预后。

急性脑出血后血糖增高，血液粘稠，出现意识障碍的患者不能进食水导致摄入量不足；患者呕吐、出汗、临床上利尿脱水又使血容量不足，促使血液浓缩；故合并糖尿病的脑出血组血脂、血粘度水平均高于正常血糖脑出血组。有研究表明脑出血后第2～3 d是肾功能异常的高峰期，出现一过性尿素氮、肌酐升高，以后逐渐下降，病理改变属于肾血管收缩性肾病型，通过减少全身有效循环容量，肾血流量减少，肾小球滤过减少，重吸收增加，血中尿素氮、肌酐水平上升，造成肾前性氮质血症［13］。本研究结果显示，合并糖尿病的脑出血组，肌酐、尿素氮水平均高于正常血糖脑出血，而肌酐水平两组比较有显著性差异（P＜0.05），提示合并糖尿病的脑出血患者病情重，合并意识障碍的患者易出现肾功能异常，肌酐水平的变化在一定程度上反映了病情和预后。

本研究结果显示，合并糖尿病的脑出血患者入院及出院NHISS评分在10分以上的比例高于正常血糖组，且易出现意识障碍，但结果无显著性差异（P＞0.05），患者的肢体、语言及认知功能等恢复情况均较正常血糖脑出血组差，遗留神经功能缺损较严重，致残率高。合并糖尿病脑出血组患者年龄大，既往脑血管病史的比例高于正常血糖脑出血组，结果有显著性差异（P＜0.05）；动脉粥样硬化的程度较重，且易合并高血压病、高脂血症等基础疾病，全身脏器功能和组织修复能力较差，比年轻患者脑血流灌注差，故血肿吸收速度慢，重残率高，预后差［14］。

本研究结果显示，两组出血部位均以基底节多见，但合并糖尿病脑出血组以左侧基底节居多，而正常血糖脑出血组以右侧基底节多见；合并糖尿病的脑出血组丘脑出血破入脑室、小脑及脑干出血的比例均高于正常血糖组，但无显著性差异（P＞0.05）。合并糖尿病的脑出血组出血量在30 ml以上占28%；正常血糖脑出血组出血量在30 ml以上占10%。故合并糖尿病的脑出血组行微创血肿穿刺引流手术、并发肺部感染的比例及病死率均高于正常血糖脑出血组，结果有显著性差异（P＜0.05），提示合并高血糖的脑出血患者血肿易于扩大，并发症较多，病死率较高。其原因可能如下：原发病损重及高血糖伴随的代谢紊乱等机体内环境的异常使神经功能缺损恢复差；肺部感染等并发症的出现使病情易于恶化；多种因素综合作用致缺血区神经元内线粒体肿胀、崩溃，造成神经元功能恢复困难；各种不利影响合力成为不可逆转的恶性循环［15］。此外，合并糖尿病的脑出血组脑干、小脑及丘脑出血较多，直接或间接损伤了丘脑下部以及急性高颅压引起机体应激反应，加重葡萄糖代谢紊乱，血糖进一步升高，从而又加重脑损伤及脑水肿。

综上所述，糖尿病高血糖明显影响高血压脑出血的预后，对其伴随的高血糖应早期给予强化胰岛素治疗，迅速有效地将血糖控制在良好水平，纠正胰岛素抵抗有利于机体正常防御免疫系统的恢复，降低感染的发生率，保护脑神经元及改善缺血，进而改善危重患者的预后，降低病死率和重残率。

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