二甲双胍与罗格列酮治疗多囊卵巢综合征疗效观察

毛 蕾，薛竹君

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育龄妇女常见的复杂性生殖内分泌紊乱疾病，以卵巢多囊性改变、持续性无排卵、高雄激素血症(HA)及胰岛素抵抗(IR)为特征。IR在骨骼肌、脂肪组织、肝脏及卵巢局部均存在[1]。我们以二甲双胍联合新型胰岛素增敏剂罗格列酮，观察其对各类激素水平的改善及对PCOS的临床治疗作用，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2007年3月～2010年6月就诊于我科的的伴胰岛素抵抗的85例PCOS患者，平均年龄(26.23±5.48)岁。所有患者均符合以下诊断标准[2]:(1)临床表现为月经稀发、持续不排卵。(2)高雄激素血症或临床症状。(3)超声检查卵巢呈多囊性改变，且每侧卵巢至少有10个以上直径为2～8 mm的卵泡，并伴间质增加。(4)排除高泌乳素血症、甲状腺疾病、柯兴综合征、糖尿病等其他内分泌疾病。(5)最近3个月内未使用过激素类药物，且肝、肾功能正常。(6)稳态模型IR指数(Homa-IR)＞0.468为IR入选观察组。

1.2 治疗方法 入选患者均于月经或撤退性出血第5天开始治疗，疗程为5个月。85例患者随机分为3组:A组(29例)给予二甲双胍250 mg/次，3次/d;B组(28例)罗格列酮2 mg/次，2次/d;C组(28例)给予二甲双胍250 mg/次，3次/d，罗格列酮2 mg/次，2次/d。服药期间当确诊为妊娠时即停药。

1.3 观察指标及检测方法 观察用药前后患者身高、空腹体重、空腹胰岛素(FINS)、空腹血糖(FPG)、血清 FSH、LH、T的各项数值并计算所需结果。其中BMI=体重/身高2，IR指数测定采用稳态模型评估:Homa-IR=FPG×FINS/22.5。各项激素检测采用免疫化学发光(ACCESS)法。

1.4 统计学方法 所有数据均由SPSS 13.0统计学软件处理。测定结果以±s表示，治疗前后及2组间治疗前后的差异用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。其中Homa IR为非正态分布，取自然对数以使其正态化。

2 结果

3组患者治疗前后各项指标的变化比较，见表1。

表1 3组患者治疗前后各项指标变化比较(±s)

表1 3组患者治疗前后各项指标变化比较(±s)

LH/FSH A组:组别 例数 BMI(kg/m2)Homa-IR(mmol/L)T(μg/L)治疗前 29 24.48±2.73 1.43±0.32 2.80±1.22 2.32±1.44治疗后 29 22.79±2.67 1.10±0.21 1.83±0.98 1.42±0.77 B组:治疗前 28 25.52±3.28 1.41±0.34 3.05±0.93 2.56±1.03治疗后 28 25.26±3.15 1.03±0.38 1.75±0.77 1.37±0.66 C组:治疗前 28 25.78±3.14 1.48±0.48 2.88±1.03 2.71±1.25治疗后 28 23.93±3.29 0.85±0.44 1.63±0.82 1.01±0.431

由表1可知，A、B、C3组用药前 BMI、Homa-IR、T及 LH/FSH差异无显著性(P＞0.05)。经用药5个月后，A组及C组BMI、Homa IR、T及 LH/FSH均较用药前明显降低(P＜0.05);B组治疗前后Homa IR、T及LH/FSH均显著降低(P＜0.05)，但BMI变化无统计学意义(P＞0.05);用药前后C组的BMI降低程度与A组相比及C组的t值变化与A组及B组相比均无统计学意义(P＞0.05)，但C组的 Homa IR及LH/FSH降低程度明显小于A组与B组(P值均＜0.05)。

3 讨论

多囊卵巢综合征是妇科内分泌临床中的常见疾病，亦可导致心血管疾病、糖尿病及女性雌激素依赖性肿瘤如子宫内膜癌等的发病率增加。大量研究表明，高胰岛素血症和胰岛素抵抗与PCOS的发病关系密切，高雄激素血症和胰岛素抵抗是其最基本的特征[3]。

二甲双胍为双胍类降糖药，使血糖降低后也使胰岛素水平下降，从而改善周围组织对胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗，并不增加低血糖发生，对血糖正常者不降血糖。此外，二甲双胍可使雄激素合成减少，并增加肝性激素结合球蛋白的合成，减少游离雄激素的活性[4]。罗格列酮为噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，是过氧化物酶体增生激活受体γ(PPARγ)的高度选择性及强力的激动剂。其可通过与PPARγ结合并使之活化，进而增加多种蛋白质的合成，且在细胞对胰岛素产生生物反应时参与葡萄糖转运、利用和脂代谢过程，从而降低血糖。此外，罗格列酮活化的PPARγ使GLUT-4的表达增加，使其向细胞表面移位并在胰岛素作用下使葡萄糖摄取增加，从而使血糖降低[5]。临床研究表明罗格列酮能改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症而有效治疗PCOS的生殖功能障碍和糖代谢异常[6]。

本研究中，二甲双胍组用药后 BMI、Homa IR、T及LH/FSH均较用药前降低，罗格列酮组受试者治疗后的Homa IR、T及LH/FSH水平均较治疗前下降，表明二甲双胍及罗格列酮均可改善PCOS患者的IR及和性激素紊乱状况。罗格列酮组治疗后BMI水平并无显著降低，表明其对体重改善可能并无作用，这与周海燕[7]等的报道相一致。

二甲双胍、罗格列酮对PCOS的治疗作用与二者联合的作用相比，临床上并未见报道。本研究发现，二甲双胍与罗格列酮联合治疗后的BMI改变与二甲双胍治疗组相比及联合治疗后的血清t值变化与单用二甲双胍或罗格列酮治疗后的变化相比均无明显改变。但二甲双胍与罗格列酮联合治疗后的Homa IR及LH/FSH降低程度均明显低于单一用药的改变程度，表明联合用药更有利于改善胰岛素抵抗及性激素异常。在进行的为期5月的联合治疗患者中均未发现低血糖等不良反应，故将二甲双胍联合应用于胰岛素抵抗的PCOS患者具有一定的临床应用价值，但仍需长期大样本的深入研究以证实。

[1]Lin Y，Fridstrm M，Hillensj T.Insulin stimulation of lactate accumulation in isolated human granulosa-luteal cells:a comparison between normal and polycystic ovaries[J].Hum Reprod，1997，12(11):2469-2472.

[2]Azziz R.Controversy in clinical endocrinology:diagnosis of polycystic ovarian syndrome:the Rotterdam criteria are premature[J].J Clin Endocrinol Metab，2006，91(3):781.

[3]庄广伦.多囊卵巢综合征的助孕策略[J].中华妇产科杂志，2003，38(8):484-486.

[4]Laurel A，Benjamin C，Oehninger WS.Should patients with polycystic ovary syndrome be treated with metformin.Benefits of insulin sensitizing drugs in polycystic ovary syndrome-beyond ovulation induction[J].Hum Reprod，2002，17(12):3016-3025.

[5]Ghina G，Kutteh WH，Michael BA，et al.Effect of rosiglitazone on spontaneous and clomiphene citrate-induced ovulation in women with polycystic ovary syndrome[J].Fertility and Sterility，2003，79(3):562-566.

[6]Mitwally MF，Kuscu NK，Yalcinkaya TM.High ovulatory rates with use of troglitazone in clomiphene-resistant women with polycystic ovary syndrome[J].Hum Reprod，1999，14(11):2700-2703.

[7]周海燕，李 力.盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮治疗多囊卵巢综合征的临床研究[J].实用妇产科杂志，2008，24(11):663-666.