重组人白细胞介素-11联合地塞米松治疗重症原发免疫性血小板减少症的疗效分析

邬扬炯 程韵枫 高松 李锋 邹善华 李莹， 詹延霞 化范例，

（1.复旦大学附属金山医院血液科，上海 201508； 2.复旦大学附属中山医院血液科，上海 200032）

原发免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是血液系统的常见疾病。部分重症ITP患者血小板计数严重下降时可能会出现多部位出血甚至颅内出血，对此常采用肾上腺糖皮质激素联合丙种球蛋白，甚至输注血小板等方案治疗。近年来促血小板生成药物利妥昔单抗亦被应用于重症ITP患者，但其价格昂贵，难以推广。白细胞介素－11（interleukin-11，IL-11）是造血微环境中基质细胞产生的多功能细胞因子，已被证实可促进巨核细胞产生血小板[1]。李玉权等[2]报告，rhIL-11可以提高原发及继发ITP患者的血小板数，但尚未明确其在重症ITP患者治疗中的效果。本研究采用历史对照研究的方法，探讨rhIL-11联合大剂量地塞米松治疗重症ITP患者的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2007年1月—2012年2月复旦大学附属金山医院血液科收治重症ITP患者45例，其中将2008年10月前入院的19例患者接受单一疗程大剂量地塞米松治疗（地塞米松组）；2008年10月及以后入院的26例患者接受rhIL-11联合大剂量地塞米松治疗（联合治疗组）。重症ITP诊断采用2009年国际工作组及2011年中国专家共识所推荐的标准，即患者血小板计数＜10×109／L，且伴有需要治疗的出血表现[3－4]。为排除其他药物因素的影响，未将同时期入院的9例重症ITP（其中3例患者接受rhIL-11治疗）同时应用丙种球蛋白、输注血小板治疗的患者纳入本研究。所有患者治疗前均行骨髓穿刺细胞涂片检查，排除继发性ITP。两组患者的年龄、性别构成比、基线血小板水平、骨髓巨核细胞数量等差异均无统计学意义，见表1。本研究经复旦大学附属金山医院医学伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

表1 两组患者的一般资料比较

1.2 治疗方案 地塞米松治疗组患者接受静脉滴注或口服地塞米松（40 mg／d）治疗，疗程4 d；联合治疗组患者在此基础上加用rhIL-11（1.5 mg／d）皮下注射，应用7 d后血小板上升至100×109／L以上时停用，最长不超过14 d。

1.3 疗效评估 疗效判断参照2011年中国专家共识[4]，分为完全反应（CR）、有效（R）及无效（NR），在定义CR及R时应至少检测2次血小板计数，间隔至少为7 d。起效时间定义为从治疗开始至血小板首次升至30×109／L及以上的时间。联合治疗组患者开始治疗后至少隔日检查血小板计数，必要时每日复查，并记录患者出血表现。记录血小板数峰值及峰值出现的时间，比较两组患者完全反应（疗效为CR的患者）率、部分反应率（疗效为R的患者）、总有效率（CR＋R）以及疗效持续时间等。

1.4 安全性观察指标 记录患者主诉、精神症状、体温、血压、血糖、谷氨酸氨基转移酶、血肌酐以及是否因不能耐受而停药。

1.5 统计学处理 用SPSS 16.0软件进行统计分析。计量资料以表示，两组间比较采用两独立样本t检验或t’检验；两组间率的比较采用χ2检验。联合治疗组骨髓巨核细胞数、年龄与治疗后血小板峰值之间的相关性采用线性相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组的近期疗效比较 在治疗起始后14 d内，地塞米松治疗组的19例患者中有12例血小板计数曾超过100×109／L；联合治疗组26例患者中则有18例达此水平（χ2＝0.18，P＝0.67）。联合治疗组的总有效率和完全反应率分别为80.8%（95%CI：60.7%～93.5%）和57.7%（95%CI：36.9%～76.7%），均高于地塞米松治疗组[47.4%（95%CI：24.5% ～71.1%）和26.3% （95%CI：9.2% ～51.2%）]，见表2。治疗开始14 d内，联合治疗组患者血小板数＞30×109／L的时间为（9.0±3.5）d，而地塞米松治疗组的则为（5.5±4.5）d；两组相比，差异有统计学意义（t＝2.88，P＝0.007）。

地塞米松治疗组患者的血小板数峰值为（97.2±45.2）×109／L，而联合治疗组患者的血小板数峰值为（129.6±58.4）×109／L（t＝2.02，P＝0.05）；联合治疗组患者血小板数达到峰值的时间较地塞米松治疗组显著延迟（t＝2.98，P＝0.005）；但在治疗后血小板计数至少曾＞30×109／L患者中，两组的起效时间无显著差异（t＝0.30，P＝0.763），见表2。

2.2 联合治疗组患者年龄、骨髓巨核细胞数与血小板峰值的相关性 联合治疗组患者的骨髓巨核细胞数量与rhIL-11治疗后血小板的峰值之间无显著相关（r＝-0.06，P＝0.76）；患者的年龄也与rhIL-11治疗后血小板的峰值水平无显著相关（r＝-0.14，P＝0.50）；其中男、女性患者接受rhIL-11联合大剂量地塞米松治疗后血小板峰值分别为（122.3±50.6）×109／L和（131.8±61.5）×109／L，两者差异无统计学意义（t＝0.34，P＝0.74）。

表2 地塞米松治疗组与联合治疗组的近期疗效比较

2.3 不良反应 两组患者对治疗均有较好的耐受性，治疗期间均未出现精神症状及严重的肝肾功能损害。两组中各有2例患者出现一过性血糖和（或）血压升高，经停药后自行缓解，未予特殊处理。地塞米松治疗组中1例老年女性患者出现尿潴留，停药并导尿后缓解；联合治疗组中1例患者在用药第9天时因出现高热而停用rhIL-11，经对症处理后好转，1例患者在血小板计数已接近正常范围的情况下出现结膜出血而停药。

3 讨 论

目前rhIL-11已被广泛应用于放化疗后所致的血小板减少症及再生障碍性贫血患者的血小板减少症，对继发于丙型肝炎的血小板减少症亦有一定疗效[5－6]。在本研究中，我们发现，接受大剂量地塞米松治疗的患者血小板数虽一度会超过100×109／L，但参照国内新的疗效判断标准中对于疗效持续时间的要求计算，总反应率不足50%；而大剂量地塞米松联合rhIL-11则可显著延长患者血小板数升高的持续时间，从而增加总反应率和完全反应率，还可使患者血小板水平处于安全范围的时间延长。

本研究还发现，大剂量地塞米松联合rhIL-11治疗的重症ITP患者较大剂量地塞米松单药治疗的患者血小板计数峰值有增加的趋势，说明ITP发病机制中除免疫失衡导致血小板破坏增加外，巨核细胞产生血小板的功能受损也参与其中。值得注意的是，虽然联合rhIL-11治疗可以使患者的血小板值升高，但并不能缩短应用大剂量地塞米松治疗的起效时间，且联合治疗组患者达到血小板升值的时间较地塞米松治疗组显著延迟。对于重症ITP患者而言，快速升高血小板计数以减少出血风险至关重要。因此，仅从起效时间考虑，rhIL-11并不能取代丙种球蛋白及血小板输注。考虑到本研究中应用rhIL-11的剂量（1.5 mg／d）仅为其应用于放化疗后血小板减少症时常用剂量的一半，所以是否可以通过加大rhIL-11的剂量而缩短起效时间，仍值得进一步研究。

本研究发现，患者治疗前骨髓巨核细胞数量与治疗后血小板峰值之间并无显著相关性，且患者的年龄、性别等因素亦与患者对rhIL-11的治疗反应无关。

本研究存在一定局限性，由于是历史对照研究，地塞米松治疗组的某些方面并不与联合治疗组完全匹配，例如地塞米松的给药途径、血常规检测的间隔时间等。但是，在本研究中，rhIL-11联合大剂量地塞米松治疗重症ITP患者，可以显著延长血小板数处于安全水平的时间，这一结果对重症ITP患者的临床治疗决策有一定的参考价值。

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