恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者48周临床观察

杨晋辉 郑 盛 尤丽英 唐映梅 刘 海

乙型肝炎肝硬化患者均存在不同程度的HBV复制，而抑制病毒复制是控制病情进展的关键[1]。恩替卡韦（ETV）是美国食品与药品监督管理局批准的第3个治疗慢性乙型肝炎的口服核苷类似物，其对HBV有较好的抗病毒作用[2]。本研究应用ETV和拉米夫定（LAM）对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者作了抗病毒治疗的对比观察，并以同期保肝治疗的患者作为对照，现将结果报道如下。

资料与方法

一、一般资料 选择2009年5月～2011年5月云南省第三人民医院消化内科门诊或住院治疗的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者98例，男65例，女33例，年龄35～72岁，平均年龄47.8±10.2岁。临床诊断符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南（修订版）》的标准[3]，所有患者 HBV DNA≥1×104拷贝/毫升。将患者分为ETV组32例，LAM组42例和对照组24例。排除标准：并发肝肾综合征、肝细胞癌（HCC）和6个月内接受过免疫调节剂或抗病毒治疗者。治疗前三组患者在性别、年龄及实验室检查方面差异均无统计学意义。

二、治疗方法 对照组患者应用还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱治疗，必要时加用呋塞米、螺内酯和奥美拉唑，间断补充白蛋白或血浆；ETV组在常规治疗基础上，加用恩替卡韦片（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司）0.5mg/d，口服；LAM组在常规治疗基础上加用拉米夫定片（贺普丁，葛兰素史克公司）100mg/d，口服。ETV组和LAM组治疗48周。所有患者均签署知情同意书。

三、观察项目 患者均清晨空腹采静脉血，采用日本Sysmex CA-1500型全自动生化分析仪检测肝、肾功能[波音特生物科技（南京）有限公司]；应用凝固法检测凝血酶原时间（美国Dade Behring公司）；HBV DNA定量检测采用罗氏公司Light Cyler荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪（中山大学达安基因股份有限公司，检测下限为500拷贝/ml）；HBV血清标志物采用酶联免疫吸附法（深圳华康生物医学工程有限公司）；肝纤维化标志物检测采用放射免疫法（上海海研医学生物技术中心）。观察三组治疗前、后不同时间点的肝功能、凝血酶原时间（PT）、乙型肝炎病毒标志物（HBV M）、HBV DNA水平（荧光定量PCR仪检测），血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA等肝纤维化指标以及肝胆脾B超和Child-Pugh计分、药物不良反应等。

四、统计学处理 采用SPSS13.0统计学分析软件，计量资料以表示，采用配对资料的t检验，计数资料以百分率进行描述，两样本率的比较采用x2检验，P＜0.05被认为差异具有统计学意义。

结果

一、三组患者治疗前后肝功能变化 ETV组和LAM组治疗后肝功能及Child-Pugh计分明显改善，与治疗前比较P＜0.05，ETV组ALT、AST水平在12周和48周明显下降并低于LAM 组，两组比较P＜0.05（表1）。

表1 三组患者治疗前后肝功能及Child-Pugh计分（）比较

表1 三组患者治疗前后肝功能及Child-Pugh计分（）比较

ETV组、LAM组及对照组在不同时间点与本组治疗前相比较，①t值分别为 2.06、2.48、2.65、2.15、2.22、2.34、2.62、2.10、2.68、2.55、2.42、2.06、2.66，P 值均＜0.05；②t值分别为 2.69-8.90，P 值均＜0.01；③t值分别为 2.56、2.58、2.65、2.35、2.21、2.65，P值均＜0.05，④t值分别为 3.86-6.88，P 值均＜0.01；ETV组与同期 LAM组相比，⑤t值分别为 2.06、2.08、2.05、2.02，P 值均＜0.05

组别 ALT（U/L） AST（U/L） TBIL（μmol/L） ALB（g/L） PT（s） Child-Pugh 计分（分）治疗前 ETV组 188.2±83.6 224.5±71.7 65.6±19.8 28.5±5.5 20.2±4.2 7.5±1.1 LAM 组 186.0±78.4 216.5±74.1 68.2±18.6 29.9±5.2 20.0±3.8 7.4±1.2对照组 179.4±81.2 228.6±68.8 64.4±19.2 28.4±6.0 19.8±3.5 7.4±1.1 12 周 ETV 组 48.9±12.8②④⑤ 58.6±10.2②④⑤ 38.6±10.8②③ 33.4±4.6② 17.6±4.0① 6.6±1.0①LAM 组 56.5±10.4②③ 72.5±11.7②④ 42.5±11.1① 31.0±4.5① 18.1±3.6① 6.7±1.1①对照组 95.2±13.8② 125.6±36.5② 48.1±9.8 30.5±5.6 18.6±4.2 6.7±1.2 24 周 ETV 组 42.4±11.0②④ 48.2±8.6②④ 32.4±6.4②③ 34.0±3.5② 16.9±2.6① 6.4±1.2②LAM 组 51.2±9.6②④ 59.3±10.4②④ 38.2±7.5② 33.5±5.1① 17.1±3.8① 6.6±1.2①对照组 76.5±12.8② 106.1±12.4② 41.6±6.2① 32.4±5.8 17.8±2.4 6.7±1.1 48 周 ETV 组 36.9±8.2②④⑤ 42.1±6.5②④⑤ 22.6±5.4②③ 33.8±5.2② 16.2±3.2② 6.3±0.8②LAM 组 48.6±8.4②③ 52.3±7.2②④ 30.1±6.6② 33.2±4.1① 16.6±2.8② 6.4±1.1①对照组 68.4±6.3② 96.8±10.5② 36.8±6.3② 32.5±5.0 17.1±3.0 6.8±0.9

二、三组患者治疗后HBV DNA、HBVM阴转率变化情况 见表2。

三、三组患者治疗前后HBV DNA水平变化情况 ETV组、LAM组和对照组治疗前HBV DNA水平分别为：（6.6±1.0）、（6.5±1.0）和（6.6±1.2）log10拷贝/ml，三组比较差异无统计学意义，治疗后12周、24周和48周三组HBV DNA水平分别为：（3.1±1.2）、（2.8±1.1）和（2.8±1.0）log10 拷贝 /ml；（4.2±1.3）、（3.6±1.1）和（3.5±1.0）log10 拷贝 /ml；（6.5±1.2）、（6.4±1.3）和（6.3±1.6）log10 拷贝 /ml。ETV组在各时间点低于LAM组，差异有统计学意义（t=2.96，P＜0.01；t=2.28、2.44，P＜0.05），ETV 组、LAM组与同期对照组比较，差异有统计学意义（t值分别为 8.46、8.78、7.87；5.76、6.99、6.28，P＜0.01）。

表2 三组患者治疗后HBV DNA和HBeAg阴转率（%）的比较

表3 三组患者治疗前后血清肝纤维化指标（，μg/L）变化的比较

表3 三组患者治疗前后血清肝纤维化指标（，μg/L）变化的比较

ETV组、LAM组及对照组与本组治疗前相比较，①t值分别为2.04，P＜0.05；②t值分别为3.82～8.326，P值均＜0.01；ETV 组、LAM 组与同期对照组相比，③t值分别为 2.56、2.08，P 值均＜0.05；④t值分别为 3.72～7.93，q 值均＜0.01

组别 HA PCⅢ LN CⅣ治疗前 ETV 组 368.2±68.3 254.5±31.7 185.6±29.8 198.5±25.5 LAM 组 388.0±75.4 256.5±34.1 188.2±28.6 194.9±26.2对照组 390.4±71.2 258.6±38.8 194.4±30.2 200.4±26.0治疗后 ETV 组 148.9±16.8②④ 158.6±30.2②④ 138.6±10.8②③ 133.4±14.6②④LAM 组 186.5±15.4②④ 172.5±21.7②④ 145.5±12.1②③ 152.0±16.5②④对照组 280.2±23.8① 185.6±36.2② 168.1±9.6 170.5±18.6

四、三组患者肝纤维化标志物变化 见表3。

五、病毒耐药突变率及不良反应 治疗48周ETV组未出现病毒学突破，24周LAM组出现病毒学突破1例，48周3例（9.7%），两组比较差异有统计学意义（t=3.56，P＜0.05）。ETV组和LAM组共有5例出现不良反应，ETV组为6.3%（2/32），LAM组为7.1%（3/42），两组比较差异无统计学意义。其中不良反应包括头痛、乏力、轻微腹泻等。无患者因不良反应停止治疗。

六、HCC和其他并发症的发生情况 ETV组和LAM组无HCC发生，对照组有2例发生，占8.3%，2例患者经B超、甲胎蛋白（AFP）测定、CT确诊，但各组间比较差异无统计学意义。ETV组、LAM组和对照组发生自发性腹膜炎、上消化道出血分别为：2例、2例、2例，3例、4例、3例，发生率分别为6.3%、4.8%、8.3%，9.4%、9.5%、12.5%，各组间比较差异无统计学意义。

讨论

HBV持续复制是导致肝炎反复活动以及不断肝纤维化的根本原因[4]。即使进行积极的保肝对症治疗，仍将会持续进展为晚期肝硬化，甚至发生肝功能衰竭，少数进展为HCC[5]。而一旦肝脏功能发生失代偿，5年生存率低于20%。对HBV复制活跃的乙型肝炎肝硬化患者尽早进行抗病毒治疗，可延缓肝硬化的进展，预防并发症，减少肝癌的发生[6]。近年来，随着核苷（酸）类似物药物的不断出现，其有效的病毒抑制作用阻断了引起肝组织病理损害的根本原因，减轻了肝纤维化的进展程度。LAM是较早用于乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗的核苷类似物，用LAM治疗乙型肝炎肝硬化失代偿期，可使患者血清HBV DNA水平迅速降低，大多数患者的肝功能及Child-Pugh分级显著改善，但4年发生病毒学突破的患者为53%[7]。ETV为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶具有抑制作用，它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐；恩替卡韦磷酸盐通过对HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷的竞争，从而抑制病毒多聚酶（逆转录酶）的启动、前基因组mRNA逆转录和合成HBV DNA正链3种活性，达到抑制HBV复制的作用，对治疗HBV活跃复制的肝硬化患者具有积极的作用[8-12]。

我们应用LAM、ETV对乙型肝炎肝硬化患者进行了48周抗病毒治疗并和一般护肝治疗进行了对比观察。ETV有显著的抗病毒效果，能快速有效地使HBV DNA水平下降，ETV组在12周、24周和48周HBV DNA水平低于LAM 组，差异有统计学意义（P＜0.05），24周 ETV组患者有84.4%出现HBV DNA阴转，48周亦有较高的HBV DNA阴转率。在治疗期间有较高的HBeAg阴转率和HBeAg转换率。说明ETV对肝硬化患者有更快速、强效的抑制病毒的作用，与文献报道相符[13-14]。随着早期快速HBV DNA水平的下降，减轻肝细胞炎症，ETV组ALT、AST水平在各时间点低于LAM组，ALB、PT、Child-Pugh积分亦有不同程度的改善，较治疗前比较差异有统计学意义（P＜0.05）；48周血清PCⅢ、CⅣ、LN、HA的水平低于同期对照组（P＜0.05），结果表明ETV和LAM通过抑制HBV复制，对肝炎肝硬化患者均有明显的抗肝纤维化作用[15-16]。在病毒耐药突变率方面，ETV组低于LAM组，但两组比较差异无统计学意义。不良反应两组相似，所有患者均能耐受，无患者因不良反应停止治疗。两组患者通过抗病毒治疗无1例HCC的发生，低于对照组的HCC发生率（6.7%），抗病毒治疗可降低HCC的发生，提高患者的生存率。三组患者发生消化道出血率相似，消化道出血为失代偿肝硬化患者常见的并发症之一，抗病毒短期治疗不能降低消化道出血的发生，但长期治疗是否能减少消化道出血的发生需延长观察时间进一步研究，提示肝硬化患者应尽早进行抗病毒治疗。

ETV治疗乙型肝炎肝硬化，可以快速、强效抑制病毒复制，改善肝功能，延缓病情的发展，是有效且理想的治疗药物之一。但由于条件有限未能行肝活检，且远期疗效有待进一步研究。

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