慢性丙型肝炎患者年龄和感染方式对抗病毒治疗应答的影响

周友乾 尹凤鸣 冯经华

本文重点探讨了慢性丙型肝炎患者年龄及感染方式和HCV基因型与抗病毒疗效的关系。

对象与方法

一、研究对象 2006年1月至2010年3月间完成抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者113例，男68例，女45例，年龄12岁～70岁，平均年龄38.3±11.8岁。诊断符合《丙型肝炎防治指南》的标准。患者的感染方式主要包括静脉吸毒和血液透析、输血、献血、纹身、外科手术等医源性感染以及其他感染方式。如果患者同时有静脉吸毒和其他医源性疑似感染方式病史，根据文献报道[1～7]，按照感染可能性的大小只计入静脉吸毒组进行统计。

二、检测方法 采用实时荧光定量PCR法检测HCV RNA（上海科华生物技术有限公司）；采用CE1区测序遗传树比对分析法进行HCV基因分型。HCV RNA的提取、靶序列的扩增、纯化和测序同张帆等[8，9]的报道。使用NCBI提供的病毒基因分型软件进行基因序列的遗传树比对分析。具体网址为http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/genotyping/formpage.cgi。

三、治疗方法 利巴韦林的用量对应体重为＜65kg、65～85kg和 ＞85kg的患者分别为 800mg.d-1、1000mg.d-1或1200mg.d-1，分3次口服；聚乙二醇干扰素的用量为：派罗欣180mg皮下注射，1次/周，或佩乐能1.5mg.kg-1.w-1皮下注射，1次/周。对HCV1型感染者治疗48周，非HCV1型感染者治疗24周。

四、疗效分析 快速病毒学应答（rapid virological response，RVR） 是指治疗 4周时血清HCV RNA定量在检测限以下；早期病毒学应答（early virological response，EVR）是指治疗12周时血清HCV RNA定量在检测限以下；治疗末病毒学应答（end of treatment virological response，ETVR）是指治疗结束时血清HCV RNA定量在检测限以下；持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）是指停药随访24周以上血清HCV RNA定量仍在检测限以下，完成疗程未获得ETVR者记为未获得SVR。

五、诊断试验的评价指标[10]如表1所示，HCV基因型检测的金标准为CE1区测序遗传树比对分析法。诊断试验方法分别为以下两种：1、有静脉吸毒史预测非HCV1型（2型、3型和6型）感染，无静脉吸毒史预测为HCV1型感染；2、将年龄≤40岁患者预测为非HCV1型（2型、3型和6型）感染，年龄＞40岁患者预测为HCV1型感染，其阳性预测值为a/（a+b）比值，阴性预测值为d/（c+d）比值，灵敏度为a/（a+c）比值，特异性为d/（b+d）比值，正确性为（a+d）/（a+b+c+d）比值（表1）。

表1 诊断试验配对四格表

六、统计学方法 应用SPSS 11.5统计软件。计数资料的比较用x2检验，所有统计检验均采用双侧检验，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

结果

一、不同HCV感染方式慢性丙型肝炎患者抗病毒应答率的比较 有静脉吸毒史的患者在完成疗程后获得SVR的比例明显高于医源性感染患者和既无静脉吸毒史又无明显医源性感染患者（P＜0.05）；有静脉吸毒史的患者在治疗4周时获得RVR的比例也明显高于医源性感染患者和既无静脉吸毒史又无明显医源性感染组患者（P＜0.05），见表2。

表2 不同感染方式慢性丙型肝炎患者抗病毒应答率（%）的比较

二、不同年龄慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效的比较 见表3。年龄≤40岁的患者在完成疗程后获得SVR的比例明显高于年龄＞40岁的患者（P＜0.05）；获得 ETVR（P＜0.05）和 RVR（P＜0.01）的比例也明显高于年龄＞40岁的患者。

表3 不同年龄慢性丙型肝炎患者抗病毒疗效（%）的比较

三、不同感染方式慢性丙型肝炎患者HCV基因型的比较 不同感染方式慢性丙型肝炎患者所感染HCV基因型分布情况存在明显差异（P＜0.01，表4）。有静脉吸毒史的患者主要感染HCV3型和6型，而医源性感染的患者主要感染HCV1b型，但其他感染方式的患者感染HCV1b型的比例也达到43.6%。

表4 不同感染方式患者HCV基因型（%）的比较

四、静脉吸毒史对患者感染HCV基因型的预测价值 患者有静脉吸毒史对其感染非HCV1型（2型、3型和6型）的阳性预测值为95.0%（19/20），阴性预测值为 48.4%（45/93），灵敏度为 28.4%（19/67），特异性为 97.8%（45/46），正确率为 56.6%（64/113）。

五、年龄对感染HCV基因型的影响 在无静脉吸毒史的患者中，年龄≤40岁患者感染非HCV1型（2型、3型和6型）的比例达64.7%，而年龄＞40岁组感染HCV1型的比例达64.3%。患者年龄≤40岁对感染HCV非1型的阳性预测值为64.7%（33/51），阴性预测值为64.3%（27/42），灵敏度为69.6%（33/48），特异性为 68.8%（27/45），正确率为64.5%（60/93）。

讨论

本研究发现有静脉吸毒史的慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗的疗效明显优于其他组，年龄小于40岁患者治疗的疗效也优于年龄大于40岁的患者。进一步分析发现有静脉吸毒史的患者95.0%感染的是HCV3型和6型[7]。

研究发现在无静脉吸毒史的慢性丙型肝炎患者中，患者年龄≤40岁对非HCV1型（2型、3型和6型）感染的阳性预测价值、阴性预测价值、灵敏度和特异性均较高，这可能是由于患者的年龄大小与其感染HCV的时间早晚存在一定的关联[11～15]。年龄越小的患者感染HCV的时间可能越短，更可能代表近期该地区主要分布的HCV基因型的变化[16，17]。

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