Minitab软件在药品生产质量控制中的应用

王春涛 唐静 陈伟

（重庆科瑞制药（集团）有限公司，重庆 400060）

Minitab软件在药品生产质量控制中的应用

王春涛 唐静 陈伟

（重庆科瑞制药（集团）有限公司，重庆 400060）

目的：探讨药品生产过程的质量控制方法。方法：以甲硝唑芬布芬胶囊为例，收集胶囊充填时的装量数据，运用M initab软件制作质量控制图，监控制造过程，评价过程能力。结果：及时发现了看似稳定的生产过程中的异常，装量均在内控标准范围内，但已呈现不良趋势，且过程能力指数值较低（CPK=0.78）；进行在线改进后，过程标准差显著降低（P＜0.05），过程能力值增加（CPK=0.90）；持续改进后，过程能力指数明显提高（CPK=1.12）。结论：基于M initab的质量控制图及过程能力分析是提高药品生产稳定性、保证药品质量的较好方法。

M initab软件；质量控制图；过程能力指数；药品生产质量管理

药品是用于预防、诊断、治疗疾病的特殊商品，其质量直接关系到人们的身体健康甚至生命安全。目前制药行业对药品生产质量的管控方法非常有限，缺少对药品制造过程的质量稳定性进行保证的有效手段，药品制造企业实施的药品生产质量管理规范（GMP）只提出了基本要求，并未指出达到这些要求的合适办法，没有提供相关数据支持和在数据分析的基础上解决问题的方法[1]。相反，有些行业已实施了对产品制造过程进行有效控制的比较成熟的质量管理方法，如全面质量管理、统计过程控制、六西格码管理等，取得了显著成效[2]。因此，应借鉴其他行业的经验，并结合药品生产的特点进行质量改进。本研究从胶囊剂药品的生产线质量控制入手，运用M initab软件制作质量控制图，监控制造过程，评价过程能力，对药品生产过程的稳定性进行分析和评价。

1 M initab软件与质量管理

M initab软件于1972年诞生于美国宾夕法尼亚大学统计系，进入20世纪90年代，伴随着全球六西格玛管理浪潮的兴起而飞速发展，在工商业领域的质量管理工作中发挥重要作用，现已成为六西格码管理实施的通用语言。

质量控制图由美国ShewhartWA博士在1924年首次提出[2]。他认为，各种质量特性值的波动可分为偶然波动和异常波动，偶然波动在生产中一直会存在，是不可避免的，异常波动是外界原因引起的，需重点关注。应用质量控制图能及时发现异常波动，排除产生异常波动的原因，达到只存在偶然波动没有异常波动的状态，即为稳态。过程处于稳定状态时产品质量才能更好地受控。质量控制图是统计假设检验的一种图上作业，假设质量特性值在稳态下按正态分布，其分布排列是随机的。控制图按照±3σ确定控制界限，质量特性值数据点落在控制限之外的概率为0.27%。根据假设检验的小概率原则，一旦有界限之外的数据点出现，就可判断为异常。考虑到假设检验的两类错误，对控制界限内的数据关注其排列变化，若呈现异常倾向时，提示过程可能发生变化，应追查原因、采取对策。铁健司著作中提出“质量管理始于控制图，终于控制图”[3]，说明控制图在质量管理工作中的重要性。

M initab软件可以方便快捷地制作质量控制图，对数据自动分析，及时发现过程中的异常，实现对制造过程的有效监控。

2 方法与结果

以胶囊充填时的1项关键质量指标“装量”为例，收集数据，应用质量控制图进行分析和判断。

2.1 数据采集

在人员、机器、物料、方法、环境、检测等条件固定情况下，收集甲硝唑芬布芬胶囊（规格：甲硝唑 0.1 g、芬布芬 75 mg，批号：511010）的充填装量数据，每10 m in 1次，每次8个样本为1组。

表1 甲硝唑芬布芬胶囊装量 （mg）

2.2 判断标准

用M initab软件制作的质量控制图，遵守依照统计理论小概率事件原理制定的判异标准[4]：①超出界限；②连续9点落在中心线同一侧；③连续6点递增或递减；④连续14点上下交错；⑤连续3点中有2个点距离中心线（同侧）大于2个标准差；⑥连续5点中有4个点距离中心线（同侧）大于1个标准差；⑦连续15点在距离中心线（任意一侧）1个标准差之内；⑧连续8点距离中心线（任一侧）大于1个标准差。

同时，运用M initab软件还能及时对加工过程的稳定性进行评判。CPK是考虑到过程均值与目标值的偏移时的过程能力指数 （Process Capability Index，CP），表示产品满足规格的能力，传统统计控制理论根据其大小一般将加工分为 5级[5]：①CPK≥1.67，工序能力过剩；②1.33＜ CPK＜1.67，对精密加工而言工序能力适宜，对一般加工工序能力富裕，可维持现状；③1＜CPK≤1.33，表明对一般加工工序能力尚可，但有缺点发生；④0.67＜CPK≤1，工序能力不足；⑤CPK≤0.67，工序能力严重不足，不合格品率高，需采取紧急措施。

2.3 制图

打开M initab软件，将数据输入，电脑制图，见图1。

M initab软件制图自动判断异常，显示结果见图2，同时进行过程能力分析，见图3。

图1 甲硝唑芬布芬胶囊充填装量质量控制图

图2 Minitab软件显示结果

2.4 结果分析

用M initab软件制作的质量控制图及过程能力分析结果显示，虽然装量均在内控标准范围内，但已呈现不良趋势：第22点（12:40采集的数据）违反了规则①和规则③（见图2），且过程能力指数值较低（CPK=0.78）。在线监控的质量控制图提出了警告，需要及时查找原因，避免造成更大的损失。

2.5 在线改进

停机查找原因，结果发现充填杆螺丝松动，计量盘不平，压力上升，药粉压实，装量偏高。重新调整设备，纠正偏差，继续监控。在线改进后的质量控制图（图4）按照2.2标准判断已无异常。在线改进前后的过程性能对比分析见图5。

图3 甲硝唑芬布芬胶囊过程能力分析

运用M initab软件对改进前后进行对比分析，结果显示，改进后的过程标准差显著降低（P＜0.05），过程能力值增加（CPK=0.90）。在生产过程中通过计算机软件监控，及时发现了问题，及时改进，取得明显效果。

图4 改进后甲硝唑芬布芬胶囊充填装量质量控制图

2.6 持续改进

对于这批产品（批号：511010），虽然在线监控发现问题，通过检修设备取得效果，但过程能力仍不能令人满意。于是，生产、质量部门相关人员组成质量控制（QC）小组，改进原辅料处理和配料方法，全面检修机器设备，更换已磨损的模具，并加强了对生产操作人员的培训。1个半月后，再次对本产品（批号：522002）进行在线监控，持续改进产品质量，结果见图6。

结果显示，全面改进后，甲硝唑芬布芬胶囊生产过程能力明显提高 （CPK值达到 1.12）。运用M initab软件能及时发现加工过程的不足，有利于产品质量的持续改进。

2.7 评价

2.7.1 甲硝唑芬布芬胶囊为我公司生产多年的产品，车间自认为工艺成熟，多年来市场也无质量事故，成品检验结果均合格。但从统计分析看来，生产过程并不是很稳定，511010批改进前 CPK值为0.78，改进后为0.90，工序能力不足出乎意料，即使后来的批次经过系统改进，CPK值仍只能达到1.12，并非理想状态，生产稳定性比想象的要差。分析可知，胶囊剂药品的生产过程影响因素较多，原来看似稳定的过程实际上均有一些异常存在，证明工序能力尚不充足，需进行改善。

图5 改进前后甲硝唑芬布芬胶囊过程能力对比分析

图6 甲硝唑芬布芬胶囊（522002）过程能力分析六合一图

同时，本研究也证明了仅靠产品的最终检验是远远不够的，产品检验合格并不代表质量优异，只有对全过程进行监控管理才能真正地保证产品质量。2.7.2过程能力的欠缺还体现在期望加工目标上，统计结果显示，过程均值与目标值之间存在显著差异（P＜0.05），也正因过程的欠稳才导致质量不能很好地受控，更证明了过程稳定的重要。

3 结论

3.1 统计过程控制的质量控制图能更及时准确地发现问题，弥补了制药行业GMP常规管理的不足

运用基于M initab的质量控制图具有明显的优点：①以数据说话，量化、科学、准确；②真正实现在线监控，通过计算机管理，自动分析、自动判断，不用复杂的计算，不必等到后期处理，能及时发现异常，避免了阶段生产结束后才发现问题而造成大量浪费，减少了对常规检验的依赖[6]；③M initab软件全球通用，使用范围广，制图规范，界面统一，便于沟通，便于比较；④立即评价出过程能力，判断过程稳定状态，为改进提供依据。

3.2 药品质量控制的及时和准确对用药安全有重要意义

制造过程不稳会使产品质量波动较大，不利于医生的准确用药，药效无法保证，对于一些特殊的临界用药，甚至可能危及生命。仅以本文胶囊剂药品的装量控制来说，同样属于检验合格的药品，最大装量与最小装量相差将近17%，对用药安全的影响特别是药效的发挥将会产生的作用可想而知。通过实施定量分析纠正了以往仅凭最终检验及印象自以为生产过程稳定的看法，认清了实际情况，更科学合理，也看到了行业之间的差距。同时通过对发现的问题及时纠正而获得一定的效果，验证了药品的制造过程还大有潜力可挖。运用基于M initab软件的质量控制图为代表的统计过程控制方法加强药品生产的稳定性，是制药行业提升质量管理水平的较好途径。

[1]张梅.药品生产企业借鉴TQM完善GMP研究[D].北京：北京交通大学，2007：16-18.

[2]马逢时，周暐，刘传冰.六西格码管理统计指南[M].北京：中国人民大学出版社，2011：368-399.

[3]铁健司.质量管理统计方法[M].韩福荣，顾力刚，译.北京：机械工业出版社，2010：112-141.

[4]Gitlowa HS，Oppenheim AJ，Oppenheim R，等.质量管理[M].张杰，译.北京：机械工业出版社，2008：95-111.

[5]贾新章，李京苑.统计过程控制与评价——CPK、SPC和PPM技术[M].北京：电子工业出版社，2004：37-39.

[6]张贻昌，赵建东，曹正国.统计过程控制在药品生产质量管理中的重要性[J].中国药业，2010，19（8）：5.

The Application of M initab Software in the Quality Control of Pharmaceutical Production

Wang Chuntao，Tang Jing，ChenWei（Chongqing KeruiPharmaceutical（Group）Co.，Ltd.，Chongqing 400060，China）

Objective：To investigate the quality controlmethods in the pharmaceutical production process.M ethods: Takingmetronidazole fenbufen capsules as an example，the filling quantity data was collected，the quality control chart made by the M initab softwarewas used tomonitor themanufacturing process，evaluate the process capability and analyze the process stability.Results：The abnormality in the processwhich seemed stable was found timely.The filling quantity was in the range of the internal control standards，but adverse trend had presented w ith a low value of process capability index（CPK=0.78）.A fter the online improvementwasmade，the process standard deviation significantly reduced（P＜0.05）and the process capability value increased （CPK=0.90）.A fter the further improvement，process capability index obviously increased （CPK=1.12）.Conclusion:The application of M initab software in the analysis of quality control chart and the process capability proved as a suitablemethod to improve the stability of the pharmaceuticalproduction and ensure the drug quality.

M initab Software；Quality Control Chart；Process Capability Index；Quality Managementof Pharmaceutical Production

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.11.012

2012-03-06）

王春涛，男，高级工程师。研究方向：药品质量管理。通讯作者E-mail:271409783@qq.com