多瑞吉和奥施康定治疗癌痛的效果观察

钟小溱 李 娟 王朝霞 王继荣

1.南京医科大学第二附属医院普外科，江苏南京 210011；2.南京医科大学第二附属医院肿瘤科，江苏南京 210011

目前，癌症已逐渐成为严重威胁人类健康的一种常见病和多发病。统计结果显示，我国有70%～80%的癌症患者到了晚期均有疼痛出现，其中60%患者为中、重度疼痛。疼痛让肿瘤患者情感和心灵饱受折磨，严重影响其生活质量[1]。因此，有效地控制癌性疼痛、改善晚期癌症患者的生活质量是医务人员的职责所在。多瑞吉和奥施康定均为强阿片类药物，对中、重度疼痛均适用。2010年1月～2012年6月，我院使用多瑞吉和奥施康定片治疗中、重度癌痛患者共110例，疗效满意，现分析整理报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年1月～2012年6月我院收治住院的晚期癌症患者110例，男66例，女44例，年龄30～82岁，中位年龄为57岁。其中肺癌42例，胃癌15例，肠癌14例，乳腺癌10例，食管癌8例，前列腺癌6例，宫颈癌、肾癌、肝癌、恶性淋巴瘤和原发灶不明骨转移癌等共15例。此临床观察经南京医科大学第二附属医院伦理委员会审查通过，所有患者均知情同意。

以数字评分法（numerical rating scale，NRS）对癌痛进行评估：用0～10的数字代表不同程度的疼痛，0 为无痛，10 为剧痛，0～3 为轻度疼痛，4～6 为中度疼痛，7～10 为重度疼痛[2]。本研究中，中度疼痛35例，重度疼痛75例。疼痛类别（以疼痛症状明显处为计）：骨痛48例，内脏疼痛30例，神经痛17例，软组织痛15例，其中2 种或2 种以上的混合性疼痛24例。采用随机分组，分为多瑞吉组、奥施康定组，两组患者在年龄、性别、病种分布、疼痛强度及性质、体力状况等方面比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

1.2 入选和排除标准

入选标准：①均有细胞学或组织病理证实为恶性肿瘤；②癌性疼痛强度4 以上（即中度以上疼痛）；③KPS评分≥40分。排除对疼痛程度不能自我评估的患者。

1.3 治疗方法

①多瑞吉组56例：未使用过吗啡者，给予芬太尼透皮贴剂 （商品名：多瑞吉，西安杨森制药有限公司，国药准字H20080366）4.2 mg（25μg/h），外用，72 h 后换贴；对于使用过吗啡的患者，多瑞吉剂量（μg/h）=每日吗啡剂量×0.5。使用方法：选择肩胛、前胸、后背或大腿内侧等处皮肤，首先洁净皮肤，启封后立即贴于皮肤，使贴片与皮肤紧密接触，务必使贴膜与皮肤平整、牢固粘贴，更换下一贴时另换其他地方。②奥施康定组54例：未使用过吗啡者，给予盐酸羟考酮控释片（商品名：奥施康定，北京萌蒂制药有限公司，国药准字J20040096）10 mg，口服，q12h；对用过吗啡的患者，奥施康定剂量=每日吗啡剂量×0.5。根据疼痛缓解的情况调整剂量，将疼痛缓解至NRS 0～3。多瑞吉组3 d进行剂量调整，而奥施康定组1 d后进行剂量调整，若出现爆发性疼痛或短期效果不理想就使用短效吗啡针剂处理，下一次药物使用时剂量做相应调整。治疗中出现胃肠道反应如恶心、呕吐、便秘及其他反应给予通便、加强胃肠动力等对症处理。若出现难以耐受的严重不良反应，则停止给药，视为治疗无效。用药前后记录疼痛程度、不良反应及生活质量情况。观察2周后评价疗效。

1.4 观察项目及疗效判定标准

1.4.1 疼痛分级（NRS标准）由受试者进行疼痛评价。首次用药前记录疼痛分级，用药后，每天上午10∶00 记录疼痛程度以及前1 d疼痛缓解持续时间。

1.4.2 止痛效果判定 全组均在用药15d后进行评价，0 度为未缓解；Ⅰ度为轻度缓解，疼痛减轻1/4；Ⅱ度为中度缓解，疼痛减轻1/2；Ⅲ度为疼痛明显缓解，减轻3/4；Ⅳ度为疼痛完全缓解。疼痛缓解率（%）=[（中度缓解例数+明显缓解例数+完全缓解例数）/总例数]×100%[3]。

1.4.3 生存质量改善判定 采用Karnofsky（KPS）评分法评价患者用药前的日常生活、精神状态、日常交往及食欲等方面的情况，然后比较用药前后评分有无差异[4]。

1.4.4 不良反应 记录用药后有无嗜睡、精神异常、头晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难等不良反应，按WHO标准观察用药过程中不良反应程度及出现的时间及转归[5]。

1.5 统计学方法

运用SPSS 16.0 软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组止痛疗效评价

①多瑞吉组：用药前中度疼痛19例，重度疼痛37例，疼痛程度 NRS 为（7.5±1.6）分，治疗后 NRS 为（2.0±0.8）分，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。治疗后完全缓解11例，明显缓解23例，中度缓解16例，疼痛缓解率为89.3%。②奥施康定组：用药前中度疼痛16例，重度疼痛38例，疼痛程度NRS为（7.2±1.5）分，治疗后NRS 为（2.3±0.7）分，差异有高度统计学意义（P＜0.01）。治疗后完全缓解12例，明显缓解22例，中度缓解14例，缓解率为88.9%。两组均有明显疗效，两组缓解率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.2 两组生活质量改善情况比较

一般状况改善情况（KPS评分）：多瑞吉组用药前为（57.0±8.9）分，用药后为（75.5±5.8）分；奥施康定组用药前为（58.3±9.6）分，用药后为（74.3±5.9）分。两组患者的生活质量均明显提高（P＜0.01）。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表1 两组一般资料比较（例）

表2 两组止痛疗效比较（例）

表3 两组生活质量改善情况比较（±s，分）

表3 两组生活质量改善情况比较（±s，分）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.01

组别例数 KPS评分治疗前 治疗后多瑞吉组奥施康定组56 54 57.0±8.9 58.3±9.6 75.5±5.8*74.3±5.9*

2.3 两组不良反应比较

所有患者开始用药后，整个疗程未出现严重不良反应，未出现精神依赖，无呼吸抑制、成瘾发生，大多数不良反应轻微，对症处理可控制。有些患者不良反应在继续用药后，症状消失。见表4。

表4 两组不良反应比较[n（%）]

3 讨论

疼痛是一种令人不快的感觉及情绪上的感受，伴随着现存的或潜在的组织损伤。疼痛通常是主观的，它不仅是一种简单的生理应答反应，同时是一种主观的心理体验。疼痛对躯体功能、情绪功能、角色功能、社会功能、健康状况等均会产生不良影响，因而全面影响患者的生活质量[6]。25%～30%新近诊断的癌症患者中，会有不同程度的疼痛。同时在晚期癌症患者中，重度疼痛率高达70%～80%。有大约30%的癌症患者临终前严重疼痛均未得到有效的控制和缓解。目前用于控制癌痛的药物有多种，阿片类药物是治疗中、重度癌痛的首选药物[7]。

目前，多瑞吉是唯一可使用的阿片类透皮贴剂，成分为枸橼酸芬太尼。芬太尼与吗啡同样为μ受体激动剂，镇痛效力是吗啡的75～100 倍，因为分子量小，同时脂溶性好及刺激性小，所以适合于透皮给药。初次用药后6～12 h达到血浆峰浓度，12～24 h能达到稳定血药浓度，每隔72 h更换1次同等剂量药物，能维持稳定的血药浓度。其生物利用度高达92%，因而非常适合于慢性癌性疼痛的治疗。找到合适的剂量后，72 h换药1次的低疼痛提醒度，让患者因疼痛及治疗带来的心理负担大大减轻，改善了患者的生活质量[8]。

多瑞吉的用药部位是皮肤，因经皮肤吸收，因而无肝脏的首过代谢，所以药物生物利用度高；另外芬太尼血浆蛋白结合率高，所以在血液中有较高的储备能力；芬太尼为高脂溶性，能透过血脑屏障，所以微量产生高效镇痛效果。芬太尼吸收，不受消化道内pH值、食物及药物在肠内的移动和移动时间等多种因素影响，所以特别适用于消化道症状较多、需要禁食或无法进食（如晚期食管癌）的患者[9]。

不过，多瑞吉用药后6～12 h达血浆峰浓度，12～24 h达稳定血药浓度，每隔72 h更换同剂量药物，所以剂量滴定不方便，需要多次使用即释吗啡针或吗啡片后才能找到一个合适的剂量。本临床观察中，使用多瑞吉组患者剂量滴定过程中使用即释吗啡的量略多于奥施康定组。多瑞吉是通过皮肤吸收，如果患者出汗较多，将会影响药物的吸收，因而影响疗效，所以此类患者不适合使用多瑞吉。

奥施康定是一种半合成的纯阿片受体激动剂，它是采用独特的AcroContin控释技术所生产的盐酸羟考酮控释片。奥施康定有以下特点：①AcroContin控释技术，使其具有双相吸收模式，其中38%药物为即释，可在1 h内起效，起快速镇痛作用；62%药物为控释，平稳持续镇痛达到12 h。②奥施康定口服生物利用度达60%～87%，具有使用方便、高效的特点。③奥施康定是阿片受体激动剂的单一制剂，无封顶效应，用药24～36 h可达到稳态血药浓度，临床应用过程中剂量滴定调整快捷方便。④奥施康定受年龄、肾功能影响小，安全性较好，但对于肾功能损害者仍需注意药物代谢缓慢所引起的药物蓄积[10]。

本研究中，多瑞吉疼痛控制缓解率为89.3%，奥施康定缓解率为88.9%。两者差异无统计学意义（P＞0.05）。多瑞吉组不良反应发生率：恶心、呕吐占10.7%，便秘占19.6%，头晕占8.9%；奥施康定组分别为恶心、呕吐占18.5%，便秘占22.2%，头晕占12.9%。数值上奥施康定组高于多瑞吉，但未达到统计学差异。大多不良反应出现于开始用药的第1周内，随着时间的延长，机体能逐渐耐受。有一些症状明显的患者，在经过对症处理后仍能继续用药。

从本临床观察可以看出，多瑞吉或奥施康定对中、重度癌症疼痛患者都有理想的止痛作用，副反应轻微，差异无统计学意义，但多瑞吉在疼痛控制上略优于奥施康定，不良反应的发生低于奥施康定，而且多瑞吉特别适用于消化道症状较多，需禁食或无法进食（如晚期消化道肿瘤及并发肠梗阻）的患者。因此在临床工作中，需根据不同癌痛患者的具体情况，个体化选择用药，同时密切观察患者药物反应，及时处理不良反应，以达到为肿瘤患者解除痛苦、提高生活质量的目的。

[1] Lu L，Zeng J，Chen Y.Quality of reporting in randomized controlled trials conducted in China on the treatment of cancer pain [J].Expert Rev Anticancer Ther，2011，11（6）：871-877.

[2] Hjermstad MJ，Fayers PM，Haugen DF，et al.Studies comparing numerical rating scales，verbal rating scales，and visual analogue scales for assessment of pain intensity in adults：a systematic literature review [J].J Pain Symptom Manage，2011，41（6）：1073-1093.

[3] 张冠中，谢晓冬.刘大为.盐酸羟考酮控释片治疗晚期癌症疼痛的临床应用[J].中国肿瘤临床，2007，34（2）：72-74.

[4] Terret C，Albrand G，Moncenix G，et al.Karnofsky performance scale（KPS）or physical performance test（PPT）?That is the question[J].Crit Rev Oncol Hematol，2011，77（2）：142-147.

[5] 孙燕.内科肿瘤学[M].北京：人民卫生出版社，2001：90.

[6] Elkins G，Johnson A，Fisher W.Cognitive hypnotherapy for pain management[J].Am J Clin Hypn，2012，54（4）：294-310.

[7] Plante GE，VanItallie TB.Opioids for cancer pain：the challenge of optimizing treatment[J].Metabolism，2010，59 （Suppl 1）：47-52.

[8] Elsner F，Zeppetella G，Porta-Sales J，et al.Newer generation fentanyl transmucosal products for breakthrough pain in opioid-tolerant cancer patients[J].Clin Drug Investig，2011，31（9）：605-618.

[9] Bilen A，Ali A，Alkan I，et al.Comparison of transdermal fentanyl for the management of cancer pain in adults and elders[J].Agri，2012，24（3）：111-116.

[10] Ravera E，Di SS，Bosco R，et al.Controlled-release oxycodone tablets after transdermal-based opioid therapy in patients with cancer and non-cancer pain[J].Aging Clin Exp Res，2011，23（5-6）：328-332.