营养素和植物化学物通过NMDAR改善认知的研究进展

李 卫，么春艳，王 茵

(浙江省医学科学院，浙江杭州310013)

认知功能由多个认知域构成，包括定向、注意、记忆、计算、分析、综合、理解、判断等，其中某一个认知域发生障碍就称为该认知域障碍，多个认知域发生障碍则称为认知功能障碍［1］。随着我国逐渐步入老龄化社会，随龄增长的认知功能障碍，如阿尔茨海默综合症(Alzehimer Disease，AD)［2］、血管性痴呆(Vascular Dementia，VaD)［3］等引发的老年人认知功能障碍已经成为公共健康问题，严重影响了老年人的生活质量。而且现代社会竞争越激烈，生活压力逐渐增大，精神性疾病(精神分裂症［4］、抑郁症［5］和癫痫［6］等)导致的认知功能障碍也随之上升。总之，认知功能障碍已严重危害人类健康，影响生活质量，如何改善认知功能成为亟待解决的社会和医学问题之一。

导致认知功能障碍的原因很多，N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate，receptor，NMDAR)功能紊乱是其中重要原因之一。近年来，科研工作者对NMDAR不同亚单位的特性以及各配体结合位点的功能特征进行了深入探讨［7］，NMDAR成为筛选治疗认知功能障碍有效药物的新靶点。目前，关于NMDAR拮抗剂的研究已取得较大发展，从竞争性拮抗剂到亚型高选择性非竞争性拮抗剂，这些新型药物的安全性得到很大提高，但其毒性作用却不容忽视，同时较低的口服吸收率也限制了其推广应用［8］。因此从营养学角度研究营养素和植物化学物如何调节NMDAR活性，进而改善、延缓或阻止人类认知功能障碍的发生和发展有很大优势和发展空间。本文对通过调节NMDAR活性及其蛋白表达来改善人类认知功能，且在人类日常膳食中含量较丰富的营养素和植物化学物做一综述。

1NMDA受体

谷氨酸是中枢神经系统介导兴奋性突触反应的重要神经递质，NMDAR是谷氨酸的离子型受体，能与其结合并发挥生理效应。NMDAR主要分布于大脑皮层、海马、丘脑、纹状体、小脑及脑干的突触前膜和突触后膜上，在突触可塑性以及突触传递方面起着重要作用［7］。迄今为止，已经通过分子克隆鉴定出七种NMDAR亚单位，包括NR1、NR2A～D和NR3A～B。功能性的NMDAR是由NR1亚单位和一种或多种NR2亚单位构成的异四聚体，其晶体结构是N1/N2/N1/N2［9］。NR1亚基为功能性亚基，是组成离子通道必不可少的组分，对NR2亚基在区域分布及亚型表达起调控作用［10］。NR2亚基是调节亚基，NR2A亚单位可能成为治疗某些神经精神性疾病的新靶点，如癫痫［11］和精神分裂症［12］;NR2B 亚单位与神经退行性疾病有关［13］;NR2C亚单位能增强NMDAR对锌离子浓度的敏感性［14］。NR3亚基在NMDAR中主要发挥抑制作用，NR3A亚单位在早期神经元分化、迁移和突触成熟的过程中起重要作用［15-16］。NR3亚基与NR1和NR2亚基组装在一起形成NR1/NR2/NR3的聚合体具有更低的单通道电导、钙离子通透性以及镁离子阻断特性［17］。

NMDAR的所有亚基均有类似的跨膜结构(图1［7］)，N 末端位于细胞外，C 末端位于细胞内，中间由3个跨膜片段，即TM1、TM3和TM4，以及一个位于TM3与TM4之间的发卡环(TM2)构成，TM2是组成离子通道的主要部分。C端的大小依赖于不同的亚基构成，它具有多个可与细胞内蛋白相互作用的结合位点。激活NMDAR需要同时结合两种激动剂，即谷氨酸和甘氨酸(或D-丝氨酸)，谷氨酸的结合位点位于NR2亚基，而甘氨酸的结合位点位于NR1或NR3亚基［18-19］，直接激活谷氨酸位点会引起兴奋毒性，而激活甘氨酸位点是一个可行的方法［20］。

图1 NMDA受体的配点结合位点［7］Fig.1 Potention sites for ligand binding at NMDARs［7］

2 NMDA受体及其亚单位在认知功能中的作用

1973 年，Bliss等［21］提出短暂、多次、高频率的刺激海马区突触前膜，可导致该突触强度持续增强，维持数小时，数天甚至数周，此现象被称为长时程增强(long-term potentiation，LTP)。LTP是中枢神经系统可塑性的一种模式，是记忆形成和巩固过程中神经元活动的客观指标［22-23］，近30年来，大脑海马 LTP一直作为在突触水平衡量哺乳动物记忆能力的金指标［24］。NMDAR在海马发育早期即参与了LTP的建立，其功能异常会导致认知功能障碍。在静息电位下，NMDAR通道有Mg2+阻断，处于非激活状态。激活NMDAR必须具备两个条件［24］:在 AMPA受体(a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxa-zoleppropionate，AMPAR)协助下打开Na+通道，促使突触后膜局部发生去极化，移开Mg2+;突触前膜释放的谷氨酸与NMDAR结合后，激活Ca2+通道，胞内Ca2+增加，继而引发一系列级联反应，最终改变突触后膜的性质，建立LTP。LTP产生后，突触后膜释放一些逆向信使分子作用于突触前膜，增强谷氨酸的释放，维持 LTP［25］。

NMDAR对认知功能的重要的作用尤其体现在学习和空间记忆能力方面［26］，若阻断NMDAR会导致长时程或短时程记忆缺失［27-28］。通过基因敲除技术证明，NR1、NR2A或NR2B亚基缺失都不同程度的导致小鼠学习和空间记忆能力障碍以及影响LTP形成［29-31］。NR2 亚单位增强突触可塑性［32］，NR3 亚单位调节突触成熟［33］。Clayton研究发现老龄大鼠较青年大鼠脑内NR2B亚基mRNA及其蛋白质都明显减少［34］，在一定范围内NR2B亚基的过表达则表现为学习记忆力增强［35］。

适度激动NMDAR对认知、记忆具有积极作用，但若谷氨酸释放过多或过度激动NMDAR，将导致神经元损伤以及认知功能障碍等一系列兴奋毒性，如中风、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、疼痛等［13］。

3 营养素和植物化学物作用于NMDA受体改善认知功能障碍

3.1 营养素提高NMDA受体功能

1997年Magnusson［36］研究表明限制饮食的26月老龄鼠，其认知能力仅次于正常饮食的3月龄鼠，高于正常饮食的10月龄鼠。自此之后，掀起了从营养学角度研究摄入营养素改善认知功能障碍的研究热潮。近年来研究者发现某些脂肪酸、维生素以及矿物质等可直接作用于NMDAR，增强NMDAR亚单位活性及其蛋白表达，进而改善认知功能。

3.1.1 脂类 AD基因过表达的转基因大鼠若缺乏n-3多不饱和脂肪酸，将导致海马区NR2A、NR2B和NR1亚基功能低下以及皮层区Ca2+蛋白激酶活性降低。但是正常大鼠缺乏n-3多不饱和脂肪酸，对其认知功能影响甚微［37］。Chytrova［38］和 Moreira 等［39］则发现给予富含DHA(二十二碳六烯酸)的食物可有效提高成年鼠的谷氨酸能系统、突触可塑性以及轴突增长速度进而提高学习和空间记忆能力，说明多不饱和脂肪酸不仅能改善老龄鼠及AD过表达鼠的认知功能障碍，同时也能提高正常成年鼠的认知能力。也有研究发现饱和高级脂肪酸软脂酸(棕榈酸)的酰化作用能修饰NMDAR和AMPAR，进而提高学习能力［40］。此外，高胆固醇可增强突触可塑性使小鼠在水迷宫实验中表现出色［41］，而高脂肪摄入则损伤突触可塑性进而导致学习能力下降［42］。因此日常膳食中应控制脂肪的摄入，而适量不饱和脂肪酸对维持认知功能很有效。

3.1.2 产能营养素 蛋白质、脂肪和碳水化合物是三大产能营养素，能量是维持机体正常生理功能所必须的。一系列研究表明限制三大营养素(60%正常喂养)的摄入能促进谷氨酸与NMDAR［3H］位点结合［43］，增强 LTP［44］、突触可塑性［45］、NR1［44］、NR2A以及NR2B亚基功能［45］，从而提高小鼠的认知能力。肥胖本身可能对认知功能产生负面影响［46］，对肥胖小鼠限制产能营养素的摄入会增强NR2A亚基和NR2B亚基的表达，但对正常小鼠并无此效果［47］。因此限制产能营养素的摄入能否提高认知能力还存在争议，需要深入研究。

3.1.3 矿物质 Zn2+对神经元分化、成熟以及突触发生起重要作用［48］。幼鼠在出生前或出生后早期，缺Zn2+将导致认知功能损伤，这与 NMDAR 有关［49］。Chowanadisai等［49］喂养孕鼠缺锌食物，在幼鼠出生后第二天NR1、NR2A和NR2B亚单位的表达低于正常饮食鼠，出生后65天NR1亚单位仍低水平表达。弱智儿童及AD患者头发和血清中锌含量明显偏低［50-51］。此外，Zn2+是 NMDAR 变构抑制剂，以纳摩尔浓度选择性结合于NR2A亚单位的N端，能抑制NMDAR过度激动引起的兴奋毒性［52］。所以孕妇、婴幼儿以及老年人要注意锌的摄入，多食含锌量高的食物，如海产品、红色肉、肝脏、蛋类和花生等。

NMDAR过度激活是导致迟发型神经元死亡的关键，作为天然的NMDAR拮抗剂—Mg2+，可以有效抑制NMDAR活性，发挥神经保护作用。Mg2+(1.0～3.0mmol/L)可对NMDAR兴奋毒性损伤起保护作用，且浓度为2.0mmol/L时保护作用最明显［53］。不仅如此，Mg2+抑制NMDAR诱导的海马神经元凋亡与时间窗有一定的关系［54］，因此在重型颅脑损伤治疗中应尽早使用镁剂。

3.1.4 维生素 早期的研究表明幼鼠和成年小鼠若缺乏维生素A将导致海马区LTP功能下降以及空间学习能力和记忆力障碍，尤其在海马发育关键时期，这种损伤是不可逆的［55-56］。最新报道妊娠期间缺乏维生素A会影响出生后幼鼠的学习及空间记忆能力，这与NR1亚基表达受限有关［57］。建议要多食富含维生素A的食物，如动物肝脏、鱼肝油、奶制品、蛋类以及深色蔬菜，孕妇尤其要注意维生素A的摄入。

3.2 植物化学物作用于NMDA受体改善认知功能障碍

植物化学物是植物的次级代谢产物，除个别是维生素的前体物外均为非营养素物质，广泛存在于果蔬和谷物中。迄今为止，天然存在的植物化学物总量约为6～10万种，主要分为类胡萝卜素、植物固醇、皂苷、芥子油苷、多酚(类黄酮和花青素类)、蛋白酶抑制剂、单萜类、植物雌激素、硫化物和植酸［58］。其中，多酚类化合物由于具有抗氧化、抗炎、抗癌以及保护心血管等生理活性，已经成为国内外营养科学研究的热点之一。近年研究表明多酚化合物在防治人类慢性病［59］及神经退行性疾病引发的认知功能障碍［60］等方面有良好作用。多酚类化合物提高认知作用的机制主要包括抗氧化损伤［61］、抗淀粉样蛋白沉积［62］、调节信号通路［63］、调节细胞外信号调节激酶以及蛋白激酶等酶的表达［64］等。下面仅对以NMDAR为靶点提高人类认知功能的果蔬中多酚类化合物做一总结。

3.2.1 膳食黄酮类 多酚类化合物能预防兴奋毒性的功能吸引了众多学者对其进行深入研究，其中研究最多的是膳食黄酮类改善认知功能［65］。黄酮类化合物包括黄酮、黄烷醇、异黄酮、双氢黄酮、双氢黄酮醇、黄烷酮、花色素、查耳酮、色原酮等类别［66］。

槲皮素及其苷类为植物界分布最广、最多的黄酮类化合物，芦丁在荞麦、山楂果以及桑葚等中含量丰富，近年研究发现它们能预防地塞米松导致的NMDAR表达受限和认知功能障碍［67］。Coultrap等［68］发现越橘提取物能增强NR2B亚单位上的络氨酸残基的磷酸化，使喂养越橘提取物的24月老龄鼠LTP增长高于4月龄正常喂养鼠，进而改善认知功能障碍。密橘黄素广泛分布于柑橘、甜橙、柚子等水果中，Nakajima等研究表明密橘黄素能逆转MK-801导致的认知功能障碍［64］。

染料木黄酮广泛存在于大豆及其制品中，属于异黄酮类化合物，具有多种生物活性。近年又发现染料木黄酮可以直接抑制NMDAR活性的作用，这种抑制兴奋毒性作用具有浓度和电压依赖双向调节机制以及非竞争性［69］的特点。金丝桃苷(槲皮素-3-O-β-D)可以抑制NR2B亚单位表达［70］，保护由于NMDAR过度激动导致的神经元损伤及凋亡。

3.2.2 非黄酮多酚类 白藜芦醇是一种非黄酮多酚类化合物，广泛分布于葡萄、桑葚、花生以及红酒中，具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗氧化损伤等作用。Zhang等［71］研究发现白藜芦醇能降低 AMPAR/NMDAR介导的兴奋性突触后电流的频率以及幅度，从而改善脑缺血造成的认知功能损伤。徐春阳等［72］研究白藜芦醇苷通过调节NR2B亚单位蛋白表达而发挥抗酒精中毒作用，改善酒精导致的大鼠认知功能的损害。Chen等［73］研究发现在大鼠心室内注射NMDA前，预先给予和厚朴酚或茶多酚，动物行为得到明显改善。

3.2.3 其它 高丽参具有多种滋补功效，一直是高档保健品的重要组分。研究表明，高丽参提取物人参皂苷Rg1能增强NR2A以及NR2B亚单位及其蛋白的表达，改善AD引起的认知功能障碍［74］。同时高丽参提取物Rg3(R)、Rg3(S)以及Rg5/Rk1还能抑制NMDAR过度激动引起的兴奋毒性［75］。另一保健食品葛根提取物葛根素通过增加海马区NR2A和NR2B亚基的表达来提高缺氧缺血型新生大鼠成年后的学习记忆能力［76］。

4 展望

目前已证实，认知功能受损存在由轻度认知障碍向痴呆缓慢发展及恶化的阶段，因此对认知功能障碍早期的干预显得尤为重要。NMDAR已经成为研究退行性疾病以及精神性疾病治疗药物的新靶点，相比NMDAR激动剂和拮抗剂的副作用，营养素和植物化学物在改善认知功能障碍方面显现出极大优势。对具有调节NMDAR活性及其蛋白表达的各种营养素及植物化学物进行深入研究，将有望开发以NMDAR为靶点的新的保健食品。

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