中国HIV-1感染人群神经认知损害初步筛查

宋凤丽 张玉林 乔录新 丁 渭 徐树莹 张 彤 吴 昊 陈德喜*

(1.北京市肝病研究所，首都医科大学附属北京佑安医院，北京100069;2.首都医科大学附属北京佑安医院感染科，北京100069)

高活性抗反转录病毒治疗(highly active antiretroviral therapy，HAART)的广泛应用使得人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus 1，HIV-1)复制得到有效抑制，多数HIV-1感染者毁损的免疫系统得以重建，急性全身机会性感染明显减少，寿命显著延长;随之而来的是，原先并不为人们所重视的HIV-1相关慢性合并症——神经认知损害(neurocognitive impairment，NCI)逐渐显现出来，成为影响患者生活质量和预后的重要危险因素。NCI根据中枢神经受损部位的不同可出现认知、运动和行为异常，临床上统称为HIV-1相关神经认知紊乱(HIV-1 associated neurocognitive disorders，HAND)。根据患者神经学和行为学功能异常，结合神经心理测试结果可将HAND分为无症状性神经认知损害(asymptomatic neurocognitive impairment，ANI)、轻度神经认知紊乱(mild neurocognitive disorder，MND)和HIV相关痴呆症(HIV associated dementia，HAD)［1］。调查［2-4］显示，在 HAART 之前，20%～30%的进展期HIV感染者患有严重的HAND(HAD);而HAART时代，虽然HAD患病率显著减少，但是轻度及无症状性认知损害患病率明显增加，总的患病率约为37%。

中国HIV感染人群庞大，且经过有效的HAART治疗多数患者生存期明显延长，但是这一人群的慢性HIV相关合并症NCI患病率以及临床特征鲜有报道。目前只有Heaton R K等［5］针对我国安徽偏远地区献血者单中心大样本横断研究，报道 HIV感染人群HAND患病率接近40%。因此本研究将我国HIV-1感染人群HAND患病率及临床特征进行了一次多中心的初步调查，报告如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

134例HIV感染患者分别来自首都医科大学附属北京佑安医院感染科、郑州市第六人民医院感染科和云南省传染病医院艾滋病关爱中心。排除标准为年龄小于18岁、活动性或既往中枢神经系统(central nervous system，CNS)机会性感染、体温大于37.5℃、慢性神经病变、活动性心理障碍、乙醇中毒、肢体残疾(如截肢)、严重机能障碍或严重内科疾病而影响神经心理测试。该研究通过各研究单位伦理委员会审核，并且与研究对象签订知情同意书。

1.2 临床评估

由专业医护人员对HIV感染患者或其陪护人进行以下症状问卷:认知损害症状包括记忆减退、注意力不集中、计算力减弱、认不出家人、冷漠、缄默、幻觉、定向障碍、反应迟钝，离群和对工作和娱乐失去兴趣等11项;运动损害症状包括书写困难、持物不稳、手部运动不协调、步态异常、站立不稳、体位性震颤、手足徐动、抽搐、肌张力增高、快动眼异常和大小便失禁等11项;行为异常症状包括性格改变、感情反应迟钝、兴奋、狂躁和日常生活或工作不能等5项。每项症状记1分，其中认知和运动损害各记11分，行为异常记5分。然后依据国际HIV痴呆量表(international HIV dementia scale，IHDS)对患者进行初步筛查［6］。该表主要检查运动速度、心理运动速度和记忆3个方面内容。累计总分为12分，10分及以下者提示认知障碍可能。所有问卷和筛查量表都以简体中文形式出现，配以说明，并由调查人员进行解释，直到被调查人员完全理解为止。临床评估还包括人口信息(如性别、年龄、民族、文化程度等)、内科、心理和神经病史，外周神经症状和全身神经系统查体等。

1.3 神经心理评估

经过症状问卷、临床评估和IHDS筛查后，所有患者经历标准的神经心理测试，包括利手和非利手Grooved Pegboard实验(Grooved Pegboard dominant and non-dominant Hands)、接龙试验A和B(trail making test:Parts A and B)、韦克斯勒成人智力量表数字符号(Wechsler adult intelligence scale digit symbol，WAISIII)。Grooved Pegboard实验用于评估复杂的视觉运动协调能力;接龙试验评估视觉注意力和任务转接能力;WAIS-III数字符号对于大脑损伤、痴呆、老龄以及抑郁较为敏感。研究［7-9］发现上述神经心理试验的联合运用对HAND有较高的敏感性。试验结果将根据年龄和教育程度进行校正［7］。按照修订的HIV相关神经认知紊乱研究标准(revised research criteria for HIV associated neurocognitive disorders)，根据试验结果可将认知损害患者分为ANI、MND和HAD［9］。

1.4 日常生活能力评估

依据日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADLs)对患者的日常生活能力进行评估［10］。该量表包含20个项目，累积分数越高说明患者日常生活能力越差。

1.5 实验室检查

HIV感染通过酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)诊断，并通过 Western blotting确诊。进行全血细胞计数和通过流式细胞术(flow cytometry)行T细胞计数。血浆和脑脊液(cere brospinal fluid，CSF)中HIV RNA水平通过RTPCR方法检测(Roche Amplicor，v.1.5，最低检测值为50拷贝/mL)。

1.6 统计学处理

使用PASW statistics 18统计分析软件进行统计分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用单因素方差分析和均数多重比较。计数资料用n(%)表示，采用χ2检验进行分析。两组数据相关性采用Spearman相关系数表示。设定双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料

134位患者中有56位来自河南省郑州市第六人民医院感染科，43位来自云南省传染病医院艾滋病关爱中心，35位来自首都医科大学附属北京佑安医院感染科。患者一般资料详见表1。134位HIV-1感染者中，依据IHDS和神经心理测试结果，有50位被诊断为HAND，占患者总数的37.31%。HAND组平均年龄(38.65±9.46)岁，非HAND组平均年龄(36.77±7.91)岁，两组间差异无统计学意义。HAND组女性患者比例占78%，明显高于非HAND组(非HAND组女性比例占22.62%，χ2检验P＜0.001)。两组患者之间HIV-1感染危险因素(包括男男同性恋、注射用药、既往献血和性接触等)，受教育程度，少数民族人群所占比例以及预计感染时间差异无统计学意义。134例患者中有98例接受 HAART治疗，其中非HAND组59例(70.24%)，平均治疗时间13.26月;HAND组39例(78%)，平均治疗时间12.03月。两组间接受HAART治疗差异无统计学意义(表1)。

表1 患者一般资料Tab.1 Demographic data of participants

2.2 HAND患病率

所有患者按照美国疾病控制中心(the Centers for Disease Control of the United States，CDC)分期标准分为3期:CDC-A、CDC-B和CDC-C。134例患者中，CDC-A期26例，CDC-B期52例，CDC-C期 56例。CDC-A期中共有6例(23.08%)HAND患者，包括4例ANI(15.38%)和2例MND(7.69%);CDC-B期中共有20例(38.46%)HAND患者，包括13例ANI(25.00%)、5例MND(9.62%)和2例HAD(3.85%);CDC-C期中共有24(42.86%)例HAND患者，包括13例 ANI(23.21%)、7例 MND(12.50%)和4例 HAD(7.14%)。显然 HAND患病率随着AIDS疾病进展而逐渐增高，但是差异无统计学意义，可能与样本量较小有关，详见表2。

表2 不同临床分期HIV-1感染病人HAND患病率Tab.2 Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders in different clinical stages n(%)

本研究对来自3个不同地点的HIV感染人群的HAND患病率进行了横向比较。结果显示，在50例HAND患者中，有16例来自北京，占当地HIV感染人群的45.71%，其中包括10例ANI，4例MND和2例HAD，分别占28.57%、11.43%和5.71%;15例来自河南，占当地感染人群的26.79%，包括8例ANI，6例MND和 1例 HAD，分别占 14.29%、10.71%和1.79%;19例来自云南，占当地 HIV感染人群的44.19%，包括12例ANI，4例MND和3例HAD，分别占27.91%、9.30%和6.98%。北京和云南HIV感染人群的HAND患病率接近，且高于河南HIV感染人群，但是差异无统计学意义，详见表3。

表3 不同地区HIV-1感染患者HAND患病率Tab.3 Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders in different regions n(%)

因为血浆HIV病毒载量可被用来判断疾病状况和HAART疗效，所以我们根据血浆HIV病毒水平将134例HIV感染者分为病毒抑制组(病毒RNA低于最低检测值50拷贝/mL)和非病毒抑制组(病毒RNA≥50拷贝/mL)，并对两组患者的HAND患病率进行统计分析。病毒抑制组有26例患者，非病毒抑制组有108例。50例HAND患者中，8例属于病毒抑制组，占所有病毒抑制患者的30.77%，包括5例ANI、2例MND和 1例 HAD，分别占 19.23%、7.69%和3.85%;42例属于非病毒抑制组，占所有非病毒抑制患者的38.89%，包括25例 ANI、14例MND和3例HAD，分别占23.15%、12.96%和2.78%。两组患者HAND患病率和分类构成差异无统计学意义(表4)。

2.3 HAND症状学特征

本研究中，我们对神经认知损害患者的症状进行了统计分析。非HAND组和HAND组总的症状评分均值分别为2.52和6.04，差异有统计学意义(P＜0.01)(图1A)，说明HAND与患者神经认知症状之间存在明显的相关性。而且与非HAND相比，HAND认知损害症状最为明显(ANOVA，P＜0.01)，其次是行为异常(1.60:0.39，P＜0.01)，运动损害不明显(1.50:1.06，P＞0.05)(图1B)。累积的症状评分在ANI、MND和HAD 3组HAND亚型之间差异有统计学意义(2.58:6.40:11.82，P＜0.01)(图1C)。进一步分析发现3组亚型之间认知损害和行为异常之间差异有统计学意义，分别为0.83:3.70:6.27(P＜0.01)和0.65:1.65:2.55(P＜0.05)。与 ANI和MND相比，HAD患者运动损害明显(3.0:1.09和3.0:1.05，P＜0.01)，但是ANI与MND之间运动损害差异无统计学意义(图1D)。

表4 外周血HIV-1病毒复制完全抑制与否患者的HAND患病率Tab.4 Prevalence of HIV associated neurocognitive disorders with HIV-1 replication completely inhibited or not in Peripheral blood n(%)

2.4 HAND与CD4计数和HIV病毒载量的关系

在本项队列中，134例患者平均血浆HIV病毒载量为3.87(1.50)log10拷贝/mL，平均CSF病毒载量为3.36(1.41)log10拷贝/mL。血浆和CSF病毒载量明显相关(r=0.59，P＜0.01)，但是IHDS评分结果与血浆及CSF病毒载量没有相关性(r=-0.219和r=-0.046，P＞0.05)。IHDS评分结果与CD4计数之间也没有相关性(r=0.175，P＞0.05)。HAND组患者CD4计数为368.34±77.22，非HAND组患者CD4计数为745.38±121.74，两者差异有统计学意义(P＜0.05)。但是两组间血浆和CSF病毒载量差异无统计学意义(P＞0.05)。此外，3个HAND亚型(ANI、MND和HAD)之间CD4计数、血浆和CSF病毒载量差异无统计学意义(P＞0.05)(表5)。

3 讨论

图1 HAND症状学特征Fig.1 Symptomatologic characteristics of HAND

表5 HAND与CD4计数和病毒载量的关系Tab.5 Relationships between HIV associated neurocognitive disorders，CD4count and HIV load

在HAART之前，HAND主要见于中晚期HIV感染者。随着HAART的广泛使用，HAD患病率显著下降，患者的健康状况也显著改善;但是，即使HAART使得患者细胞计数升至正常，并且血浆病毒载量也低于可检测水平，HAND仍然严重影响着患者的健康［11］。事实上，HAART时代HAND患病率接近于HIV感染者的40%［2-4］。我们不同于既往针对安徽偏远地区有偿献血(FPD)人群报道［5］的是，以FPD为主要危险因素的河南人群较其他两地人群HAND发病率明显减低，虽然这一差别尚未达到统计学标准。本研究同时显示女性人群HAND发病率较高，可能与样本量较小以及女性患者相对文化程度较低，影响调查结果有关。

由于HAND的认知损害与早期皮质下和大脑额叶受损有关［12］。HAART时代尽管HAART有效抑制病毒复制，重建机体免疫系统，HIV感染各期仍可发生轻度 HAND［13-14］。有研究［15］显示 HIV 感染者抑郁和焦虑等心理障碍明显，而且经常因此而滥用药物。我们的研究［16］发现这类患者心理行为异常明显，甚至高于运动异常，认知障碍仍然是HAND的主要症状，HAND患者症状呈逐渐加重趋势。

之前美国的一项横断队列研究［17］显示HAART治疗患者HAND患病率为38%，其中ANI、MND和HAD的患病率分别为20%、16%和2%。相对于NP正常且病毒抑制患者来说，HAND患者的病毒抑制期往往较短［18］。CD4细胞计数减低和血浆病毒载量增高是 HIV 感染者预后指标［13，16，19］。既往免疫抑制(最低 CD4细胞计数 ＜200个/mL)往往易于发生HAND，HAART时代最低CD4细胞计数可作为预测HAND 发生的指标［20］。

无论HAART治疗与否，神经认知症状与HIV感染患者的疾病分期密切相关，HAND发病率随着疾病的临床进展而增高［9，13，21］。我们的多中心横断研究显示超过1/3的中国HIV感染人群患有HAND。虽然HAND患者较非HAND患者CD4细胞计数减低，但是CD4细胞计数减低与HAND疾病严重程度并无相关性，这可能与HAART治疗时间短，病毒抑制患者所占比例小有关。抗病毒药物的血-脑脊液屏障通透性以及患者治疗的依从性可能也影响调查结果。此外病毒的基因型或表型耐药以及病毒进化分枝可能对HAND的发生产生影响。因此，我们需要通过大样本长期观察，以及相关的病毒学实验研究来进一步验证我们对于中国HIV感染人群HAND发病率和临床特征的初步研究结果。

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